总生存是乳腺癌临床研究终点的金标准，但总生存的终点是死亡，要等到患者死亡时才能知道该患者的总生存期、一半患者死亡（另一半患者还活着）时才能知道全部患者的中位总生存期、根据5年和10年时还活着的患者比例才能计算5年和10年总生存率，尤其对于早期乳腺癌，中国患者5年和10年总生存率已经超过80%，顶级医院甚至超过90%，有可能发起临床研究的医生退休时，参加临床研究的大多数患者还活着。这时，替代终点对于乳腺癌临床研究发挥着关键作用，能够让药物在随机对照研究的最终总生存结果公布之前更早获得批准，让绝大多数未参加研究的患者早日获益，不至于让新药等到5年甚至10年后变为老药才获得批准。
早期乳腺癌术前和术后全身治疗药物通过减少难以检测到的微转移病灶，可预防患者复发和过早死亡。对于毒性较小的药物，预防转移本身就足以证明治疗合理，因为如果未发生转移，患者生活质量应该较好；不过，对于毒性较大或风险较高的药物，可能需要等到总生存结果。当提高总生存率是监管机构和临床医生双方共同的目标时，都必须权衡两方面的危害：一方面是延迟接受多年后证实能提高总生存率药物治疗（姑且不论疗效程度）带来的危害，另一方面是过度治疗多年后发现药物并未提高患者总生存率带来的危害。
对于早期乳腺癌术前治疗临床研究，病理完全缓解和无浸润癌生存已被监管机构认可为总生存的替代终点。不过，最新研究表明，病理完全缓解对总生存的替代价值可能较低，无浸润癌生存对总生存具有中等程度的替代价值，成为术前治疗随机对照研究可接受（尽管并非最佳）替代终点。从监管角度而言，获得成熟的总生存数据之前接受短期替代终点，需要两者之间强有力的科学和机制关联，即合理性，需要对多项随机对照研究进行验证，患者个体生存数据保持一致，即特定患者达到替代终点也意味着该患者达到最终终点，以及在不同患者亚组和特定治疗方案保持一致。据此，美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局已经批准芳香化酶抑制剂、HER2靶向药物、CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂用于术后治疗，这些批准都根据替代终点，药物对晚期乳腺癌的疗效和既往获批适应证都提供了合理性，并且大多数（但是并非全部）药物的患者总生存都获益，这些研究的具体替代终点包括无癌生存和无浸润癌生存。不少专家认为，纳入局部区域复发和对侧乳腺浸润癌事件（其中大多可治愈，对总生存影响不大）可能削弱无浸润癌生存对总生存的替代价值。排除此类事件的替代终点，例如远处无癌生存，更有可能预测总生存，因此对预测术前治疗随机对照研究的最终总生存结果可能更有用。此前，远处无癌生存作为总生存替代指标的价值尚未得到验证。因此，美国食品药品监督管理局用于批准药物的全部替代终点列表并未包括远处无癌生存。那么，目前监管机构最常考虑的替代终点（无癌生存、无浸润癌生存、远处无癌生存）有何区别？根据疗效终点标准化定义2.0版，这三个终点的主要区别在于：虽然都包括任何原因所致死亡，但是无癌生存几乎包括全部事件，但是不同研究对事件的定义上并不一致；无浸润癌生存仅包括浸润癌复发；而远处无癌生存则进一步将事件限定为原发灶远处转移。疗效终点标准化定义2.0版还提出新的复合终点：无乳腺浸润癌生存，排除了新的非乳腺原发癌。虽然定义已明确，临床医生和监管机构仍然继续追问：对于特定患者亚组的特定治疗而言，哪种复合终点最能体现其合理性？如果且仅当总生存是治疗唯一依据时，那么最能预测总生存的替代指标显然是最佳选择。
2025年11月24日，英国《柳叶刀》肿瘤学分册在线发表意大利人文大学加瓦泽尼医院、米兰比科卡大学医院、米兰大学欧洲肿瘤研究院、德国乳腺癌研究协作组（GBG）、法兰克福大学医院、柏林赫利俄斯医院、马尔堡大学医院、埃朗根大学医院、海德堡大学医院、德国癌症研究中心、诺伊马克特妇科肿瘤医院、基尔大学石勒苏益格荷尔斯泰因医院、汉堡大学艾本德医学中心、汉堡乳腺中心、德累斯顿理工大学医院、埃森中心医院、海德堡大学大学曼海姆医院、维滕黑尔德克大学赫利俄斯医院、德国女性肿瘤研究协作组（AGO）、图宾根大学医院、亚琛理工大学医院、慕尼黑红十字医院、柏林大学联盟夏里特医学院、杜塞尔多夫大学医院、科隆大学家族性乳腺癌和卵巢癌中心、瑞士圣加仑乳腺中心、美国德纳法伯癌症研究院、哈佛大学医学院、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、波士顿前沿科学技术研究基金会对GBG和AGO早期乳腺癌术前治疗随机对照研究将远处无癌生存作为总生存替代终点的汇总分析。
该汇总分析包括11项随机对照研究15种术前治疗1万2247例患者个人远处无癌生存和总生存数据，采用关联结构模型通过两步荟萃分析根据决定系数量化治疗效果对总生存和远处无癌生存的影响，包括总体以及预设临床和病理亚组。根据荟萃分析报告替代终点评价指南，随机对照研究决定系数≥0.7表示强相关，0.5至0.69表示中相关，<0.5表示弱相关。
结果发现，总体而言，总生存风险比与远处无癌生存风险比显著相关（决定系数：0.91，95%置信区间：0.82～1.00）。
对不包括肿瘤分子特征（如激素受体、HER2和分子亚型）划分的亚组进行分析，大多数亚组分析结果异质性不显著（P>0.05）。
对肿瘤分子特征划分的亚组进行分析，远处无癌生存与总生存关联决定系数及其95%置信区间：
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激素受体阴性HER2阴性：0.89（0.75～1.00）强相关
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激素受体阴性HER2阳性：0.73（0.36～1.00）强相关
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激素受体阳性HER2阴性：0.33（0.00～0.83）弱相关
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激素受体阳性HER2阳性：0.11（0.00-0.55）弱相关
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全部亚组异质性显著（P=0.021）
因此，该汇总分析结果表明，对于大多数患者，如果随访充分，远处无癌生存是早期乳腺癌术前治疗随机对照研究预测最终总生存的可靠替代终点。不过，对于激素受体阳性患者，无论HER2阴性还是阳性，远处无癌生存预测最终总生存的替代终点能力似乎较弱，需要对入组高风险患者人群的最新随机对照研究进一步分析。
当然，与任何汇总分析一样，都是对过去发表的研究进行分析，标准的局部区域和全身治疗方案以及术前治疗随机对照研究入组患者人群特征已发生显著变化，尤其对于激素受体阳性HER2阴性乳腺癌而言。事实上，目前术前治疗研究主要入组增殖指数较高的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者，而该分析早期研究相当一部分患者为增殖指数较低的激素受体阳性HER2阴性乳腺癌，这意味着该分析患者队列并不能完全代表目前术前治疗研究入组患者人群，尤其对于激素受体阳性HER2阴性乳腺癌。如前所述，入组低风险患者队列可能导致对远处无癌生存替代指标强度的低估。此外，该分析大多数研究为术前化疗，由于术后和术前内分泌治疗±CDK4/6抑制剂对激素受体阳性乳腺癌以及免疫治疗对激素受体阴性HER2阴性乳腺癌的影响可能与化疗不同，从而导致二者关联存在差异，因此有必要对比较这些治疗的临床研究进一步分析远处无癌生存作为总生存替代终点的有效性。此外，由于缺乏第二原发肿瘤事件的详细数据，远处无复发生存排除此类事件，无法评价远处无复发生存的替代价值，与远处无癌生存不同。不过，考虑到第二原发肿瘤事件发生率较低，预计这两个终点的替代价值差异也很小。
对此，美国临床肿瘤学会现任首席执行官、纽约纪念医院斯隆和凯特林癌症中心乳腺肿瘤内科前主任克利福德·胡迪斯、美国临床肿瘤学会研究统计学分析中心副主任伊丽莎白·加勒特-梅耶发表同期评论：替代终点的捷径与安全问题。
该汇总分析表明，早期乳腺癌术前全身治疗后，远处无癌生存是较好的替代指标，因为该指标仅关注最有可能预测过早死亡的远处复发。虽然该汇总分析仅考察术前治疗研究，但是对于接受术前全身治疗与术后全身治疗的可手术乳腺癌患者而言，替代终点指标（远处无癌生存、无癌生存、无浸润癌生存）与总生存的关联不太可能存在显著差异。如果仅从字面意义理解该汇总分析并不令人意外的观察结果，那么远处无癌生存相对无浸润癌生存作为替代终点指标的优势，很大程度取决于是否预设改善总生存是选择某种治疗方案而非另一种方案的理由。对于许多患者和医生而言，预防其他非致命事件（例如局部复发）相关并发症以及由此带来的压力、费用和对生活质量的影响，足以成为选择治疗方案（尤其耐受性良好的治疗方案）合理理由。因此，远处无癌生存与总生存更紧密的关联并无实际意义，反而可能低估对患者真正重要的获益。该汇总分析对高风险和低风险患者亚组的探索，以及认识到激素受体阳性患者远处无癌生存作为总生存的替代指标并不理想，都体现了上述风险。该汇总分析还探索了可能有助于提出假设的证据，对于高风险高分级激素受体阳性患者亚组，上述不足之处或许可得到缓解，但是这尚未得到最终证实。该汇总分析提供了数据和见解，并进一步阐明替代终点对辅助治疗的作用，值得称赞。该汇总分析为现有的监管和临床实践提供了支持，同时也推动了关于特定患者获益意义和价值的讨论。从根本而言，我们面临的难题仍然是：何时需要、何时不需要观察总生存以证明特定治疗的合理性？
Lancet Oncol. 2025 Nov 24;26(12):1584-1597. IF: 35.9
Distant disease-free survival as a surrogate endpoint for overall survival in randomised trials of neoadjuvant therapy for early breast cancer: a pooled analysis of GBG and AGO-B Study Group trials.
Conforti F, Holtschmidt J, Nekljudova V, Sala I, Pagan E, Solbach C, Untch M, Denkert C, Bagnardi V, Pala L, Fasching PA, Schneeweiss A, Lück HJ, Viale G, De Pas T, van Mackelenbergh M, Huober J, Müller V, Link T, Karn T, Reinisch M, Marmé F, Bjelic-Radisic V, Schem C, Hartkopf A, Stickeler E, Hanusch C, Blohmer JU, Fehm T, Rhiem K, Gelber R, Loibl S.
Humanitas Gavazzeni, Bergamo, Italy; Humanitas University, Rozzano, Italy; University of Milano-Bicocca, Milan, Italy; European Institute of Oncology, IRCCS, Milan, Italy; German Breast Group (GBG) Forschungs, Neu-Isenburg, Germany; University Hospital Frankfurt, Frankfurt, Germany; Helios Kliniken, Berlin-Buch, Germany; Philipps-University Marburg, University Hospital UKGM Marburg, Germany; University Hospital Erlangen, Erlangen, Germany; University Hospital and German Cancer Research Center, Heidelberg, Germany; Gynecologic Oncology Practice, Neumarkt, Germany; University Hospital Schleswig-Holstein, Schleswig-Holstein, Germany; University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Hamburg-Eppendorf, Germany; Breast Center Hamburg, Hamburg, Germany; Technical University Dresden, Dresden, Germany; Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany; University Hospital Mannheim, University of Heidelberg, Mannheim, Germany; University Hospital Helios, University Witten Herdecke, Wuppertal, Germany; AGO Study Group and University Hospital Tübingen, Tübingen, Germany; University Hospital of RWTH Aachen, Aachen, Germany; Rotkreuzklinikum Munich, Munich, Germany; Charité – Universitatsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte, Berlin, Germany; University Hospital Düsseldorf, Düsseldorf, Germany; Center for Familial Breast and Ovarian Cancer, University of Cologne, Cologne, Germany; Breast Center St Gallen, St Gallen, Switzerland; Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Harvard TH Chan School of Public Health, and Frontier Science and Technology Research Foundation, Boston, MA, USA.
BACKGROUND: The surrogacy value of distant disease-free survival for overall survival has not been validated in neoadjuvant randomised controlled trials (RCTs) for early breast cancer. Here, we assess the trial-level surrogacy value of distant disease-free survival for overall survival.
METHODS: In this pooled analysis, we included individual patient data from RCTs of neoadjuvant therapy for early breast cancer conducted by the German Breast Group (GBG) and the German Gynecological Oncology Breast Study Group (AGO-B) with available data on distant disease-free survival and overall survival. We used the trial-level measure of surrogacy R2[trial] from two-stage meta-analytical copula methods to quantify the association between treatment effects on overall survival and distant disease-free survival, overall and in prespecified clinical and pathological subgroups. According to ReSEEM guidelines, R2[trial] values of 0.7 or higher represent strong correlations, values between 0.69 and 0.5 represent moderate correlations, and values of less than 0.5 represent weak correlations.
FINDINGS: 11 RCTs, with a total of 15 neoadjuvant treatment comparisons and 12247 patients, were included in the analysis. Overall, there was a strong association between copula model-based hazard ratios (HRs) for overall survival and copula model-based HRs for distant disease-free survival (R2[trial]=0.91 [95% CI 0.82-1.00]). No significant heterogeneity of results was observed across the majority of subgroups analysed (p[heterogeneity]>0.05 in all subgroups), with the exception of subgroups defined by tumour molecular features, such as tumour progesterone receptor status, HER2 status, and molecular subtypes. For molecular subtypes, the R2[trial] for the association between distant disease-free survival and overall survival was higher than 0.7, indicating strong surrogacy in hormone receptor-negative and HER2-negative tumours (R2[trial]=0.89 [95% CI 0.75-1.00]) and hormone receptor-negative and HER2-positive tumours (0.73 [0.36-1.00]), and below the 0.5 threshold for weak surrogacy in hormone receptor-positive and HER2-negative tumours (0.33 [0.00-0.83]) and hormone receptor-positive and HER2-positive tumours (0.11 [0.00-0.55]; p[heterogeneity]=0.021).
INTERPRETATION: With adequate follow-up, distant disease-free survival is a robust surrogate endpoint for predicting final overall survival outcomes in neoadjuvant RCTs for early breast cancer in most contexts. However, the distant disease-free survival surrogacy appears to be weak for the hormone receptor-positive and HER2-negative and for the hormone receptor-positive and HER2-positive molecular subtypes. These latter findings warrant further investigation in more recent RCTs enrolling higher-risk patient populations.
PMID: 41308675
DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00546-7
Lancet Oncol. 2025 Nov 24;26(12):1517-1519. IF: 35.9
Of surrogate endpoints, shortcuts, and safety.
Hudis CA, Garrett-Mayer E.
American Society of Clinical Oncology, Alexandria, VA, USA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
Adjuvant and neoadjuvant systemic drug therapy prevents recurrence and premature death in patients with breast cancer by treating undetectable micrometastatic disease. For less toxic treatments, prevention of metastases alone can justify therapy because patients should experience improved quality of life without metastases, but for more toxic or risky treatments improved overall survival might be required.2 When improving overall survival is the agreed-upon goal, both regulators and clinicians must balance the harms from delaying access to treatments later confirmed as improving overall survival (leaving aside the question of magnitude) against the harms of over-treating many patients who they later learn derived no improvement in survival.
PMID: 41308667
DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00663-1