化疗是利用化学药物治疗疾病的方法，通常无法区分病变细胞与健康细胞，往往杀敌一千、自损八百。不过，科学家近年来观察到某些化疗杀死肿瘤细胞的同时，还能激发人体免疫力，引起抗肿瘤免疫反应，具体机制尚不明确。
2025年9月29日，英国《自然》旗下《自然免疫学》在线发表中山大学孙逸仙纪念医院、北京大学人民医院、香港大学李嘉诚医学院、中山大学肿瘤防治中心、南方医科大学肿瘤研究所的研究报告，首次发现乳腺癌化疗并非只会狂轰滥炸，关键不在于化疗本身能否摧毁肿瘤，而在于化疗释放什么信号，对于某些肿瘤，化疗其实还能像发电报一样发出特定的抗肿瘤免疫求援信号。
首先，该研究发现，乳腺癌化疗后可释放出大量脱氧核糖核酸（DNA）片段，这些片段并不一样，有些富含胞嘧啶（C）和腺嘌呤（A）核苷酸重复序列，有些缺乏CA。
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富含CA的DNA片段可精准找到细胞质里关键的免疫哨兵环鸟苷酸-腺苷酸合酶cGAS，通过相分离凝聚起来，形成免疫作战指挥部，最终激活强大的抗肿瘤免疫部队，产生抗肿瘤免疫力，这相当于化疗帮我们召唤精准的空军支援。
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缺乏CA的DNA片段却可找到干扰素诱导蛋白AIM2，发出信号释放免疫细胞程序性死亡配体PD-L1和吲哚胺双加氧酶IDO，这相当于给免疫系统踩下刹车，还竖起别打我的免战牌，直接导致免疫抑制。
这就不是简单的“好”与“坏”，而是精密的信号解码系统，摧毁肿瘤本身不是目的，释放出什么样的信息才是关键，这就给我们未来的治疗策略带来巨大的想象空间。
随后，该研究不止于解释现象，而直接指向干预方案，找到预测靶点DNA错配修复蛋白MSH2，可以通过检测肿瘤细胞里的MSH2水平，预判化疗后更可能产生哪种信号，直接为精准医疗提供路线图。根据不同的肿瘤DNA片段对不同受体的喜好，可以触发不同的免疫反应。
最后，该研究提供治疗利器，在动物实验中，直接向肿瘤内注射富含CA的DNA片段，相当于人工发送抗肿瘤免疫求援信号，成功增强抗肿瘤免疫力，这简直就是DNA疫苗或者免疫信号弹的思路。在人类临床中，也发现乳腺癌化疗后富含CA的DNA片段浓度越高，抗肿瘤免疫反应T淋巴细胞就越多，化疗效果就越好。
因此，该研究结果表明，基因组不稳定性与免疫调节之间存在另一种机制联系，富含CA的DNA片段可大大增强抗肿瘤免疫治疗潜力。该研究的深层逻辑是告诉我们，未来的癌症治疗可能不再是简单的毒药思维，而是信息战的思维。我们不仅要考虑怎么摧毁敌人，更要精细操控摧毁后产生的信息尘埃，让这些尘埃成为我们召唤友军的信号。该研究将化疗从破坏工具升级为潜在的通信工具，这背后是整个医学模式从粗放式杀伤到精准式调控的转变。该研究的核心突破点：胜负手往往不在于力量的大小，而在于信息传递的精准度，用力精准往往可以做到四两拨千斤，避免杀敌一千、自损八百。
Nat Immunol. 2025 Sep 29. IF: 27.6
Chemotherapy-induced CA-repeat DNA fragments in breast cancer trigger antitumor immune responses.
Xiaoqian Zhang, Penghan Huang, Huiping Chen, Chaoqun Yang, Xinyu Yang, Yujie Liu, Baixing Wu, Wenfeng Zeng, Phei Er Saw, Shuying Ye, Jiaqian Li, Jiayi Wang, Zizhen Wu, Jiawen Wang, Heliang Li, Jian-Dong Huang, Musheng Zeng, Mengfeng Li, Qiang Liu, Shicheng Su, Erwei Song, Jianing Chen.
Sun Yat-Sen Memorial Hospital, Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China; Zenith Institute of Medical Sciences, Guangzhou, China; Peking University People’s Hospital, Beijing, China; Li Ka Shing Faculty of Medicine, The University of Hong Kong, Hong Kong SAR, China; Sun Yat-sen University Cancer Center, Sun Yat-Sen University, Guangzhou, China; Cancer Institute, Southern Medical University, Guangzhou, China.
Damage-associated molecular patterns generated by cancer treatment can modulate antitumor immunity, but the underlying mechanisms of this effect are unclear. Here we show that CA-enriched DNA fragments resulting from DNA-damaging chemotherapy in MSH2-low tumors preferentially bind cGAS with strong affinity and form biomolecular condensates by phase separation in the cytoplasm, resulting in antitumor immunity. However, classical CA-poor DNAs released from MSH2-high tumor cells engage AIM2, resulting in immunosuppression by upregulating PD-L1 and IDO. Intratumoral administration of CA-rich DNA fragments enhanced antitumor immunity in syngrafted PyMT tumors. Clinically, CA-rich DNA abundance in breast cancer following chemotherapy was associated with increased tumor-antigen-reactive T cells and better chemotherapeutic responses. Therefore, different tumor DNA fragments can trigger opposing immune responses depending on their preference for differential sensors. This study highlights another mechanistic link between genome instability and immune modulation and the therapeutic potential of CA-rich DNAs to enhance antitumor immunity.
DOI: 10.1038/s41590-025-02289-2