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2025年8月27日，以色列海法大学心理科学学院心理学系Irit Akirav在Neuropsychopharmacology发表：Cannabidiol prevents cognitive and social deficits in a male rat model of Alzheimer’s disease through CB1 activation and inflammation modulation，揭示了慢性CBD治疗通过激活CB1受体改善阿尔茨海默病模型大鼠的认知功能与神经炎症。

认知功能下降是阿尔茨海默病（AD）的核心特征。大麻二酚（CBD）作为一种具有免疫调节特性的非精神活性的植物大麻素在缓解AD症状方面展现出潜在治疗价值。本研究探讨了慢性CBD治疗对链脲佐菌素（ICV-STZ）诱导的散发性AD雄性大鼠模型的行为学、神经炎症相关基因及大麻素信号通路的影响。结果显示，STZ处理大鼠在物体位置识别与新物体识别任务中表现受损并伴有社交行为减少。海马区AD相关标志物异常：淀粉样β蛋白（Aβ）水平升高、tau蛋白磷酸化（p-Tau）增加，同时髓系细胞触发受体2（TREM2）和载脂蛋白E4（APOEε4）的mRNA表达上调。此外，STZ显著增强海马神经炎症反应，表现为肿瘤坏死因子α（TNF-α）、核因子κB亚基1（NF-κB1）和白细胞介素-1β（IL-1β）mRNA水平升高。慢性CBD治疗有效逆转了STZ引起的行为缺陷减轻了神经炎症标志物的表达并缓解了AD相关的病理变化。关键的是，CB1受体拮抗剂AM251可阻断CBD在物体定位和社交任务中的改善作用，而CB2拮抗剂AM630则无此效应，表明CB1受体激活是CBD发挥神经保护作用的关键机制。

图一 ICV-STZ诱导的AD模型中CBD对认知与社交功能的影响

在物体位置识别任务中，结果分析显示STZ处理、CBD治疗以及两者之间的交互作用均具有显著效应。接受溶剂处理的STZ大鼠辨别指数明显低于接受CBD治疗的STZ大鼠，也显著低于人工脑脊液联合溶剂组和人工脑脊液联合CBD组。在新物体识别任务中，同样显示STZ、CBD及两者交互作用显著。接受溶剂处理的STZ大鼠辨别指数显著低于接受CBD治疗的STZ大鼠。在社交互动测试中，STZ处理、CBD治疗及两者交互作用同样表现出显著效应。接受溶剂处理的STZ大鼠社交指数显著低于接受CBD治疗的STZ大鼠以及所有对照组。这些结果表明，CBD能够有效防止STZ诱导的物体位置记忆、新物体识别能力以及社交行为的损伤。在旷场测试中，各组在移动总距离、静止时间和中心区域停留时间方面均未观察到显著差异。此外，在一项预实验中发现，两种低剂量CBD在改善STZ大鼠的情绪和认知表现方面具有相似的治疗效果，因此后续研究采用了更低的剂量。

图二 慢性CBD给药对ICV-STZ诱导的AD大鼠海马区AD相关标志物的影响

在CA1区，分析显示STZ处理和CBD治疗对Aβ蛋白和p-Tau水平均具有显著影响且存在显著的交互作用。STZ联合溶剂组的Aβ蛋白和p-Tau水平显著高于STZ联合CBD组、人工脑脊液联合溶剂组以及人工脑脊液联合CBD组。在齿状回区，同样显示STZ、CBD及两者交互作用对Aβ蛋白和p-Tau水平具有显著影响。STZ联合溶剂组的Aβ蛋白和p-Tau水平显著高于其他各组。这些结果表明，CBD能够有效抑制STZ诱导的CA1和齿状回区Aβ蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化。在CA1区，TREM2 mRNA表达水平受STZ、CBD及两者交互作用的显著影响。STZ联合溶剂组的TREM2 mRNA水平显著高于STZ联合CBD组。在CA1区，ApoEɛ4 mRNA表达未受STZ、CBD或其交互作用的显著影响。而在齿状回区显示STZ与CBD的交互作用显著，STZ联合溶剂组的ApoEɛ4 mRNA水平显著高于人工脑脊液联合溶剂组和STZ联合CBD组。综上所述，CBD干预可有效防止STZ诱导的海马CA1和齿状回区TREM2 mRNA升高以及齿状回区ApoEɛ4 mRNA的增加。此外，通过皮尔逊相关分析进一步探讨了AD样行为与CA1和齿状回区mRNA及蛋白水平之间的关联。

图三 慢性CBD治疗后CB1和CB2受体阻断对ICV-STZ诱导AD大鼠行为的影响

在确认慢性CBD治疗可改善ICV-STZ诱导的AD模型大鼠认知与社交功能后，研究进一步探讨了CB1和CB2受体拮抗剂对CBD行为效应的影响。实验在原有基础上加入CB1受体拮抗剂AM251和CB2受体拮抗剂AM630，观察其对CBD疗效的干预作用并在相同的行为学任务中进行评估。接受CBD联合AM251治疗的大鼠辨别指数显著低于仅接受CBD治疗的组、CBD联合AM630组以及对照组。此外，CBD联合AM630组的辨别指数显著高于溶剂处理组、AM251单用组、AM630单用组以及CBD联合AM251组。这表明AM251可完全阻断CBD在该任务中的改善作用，而AM630则无此效应。在新物体识别任务中，组间差异同样显著。结果显示，CBD联合AM251组和CBD联合AM630组的辨别指数均显著高于溶剂处理组和AM630单用组，提示两种拮抗剂均未阻断CBD在该任务中的作用。CBD联合AM251组的社交指数显著低于仅接受CBD治疗组、CBD联合AM630组和对照组；而CBD联合AM630组的社交指数则显著高于溶剂处理组、AM251单用组、AM630单用组以及CBD联合AM251组。这表明只有AM251能阻断CBD对社交行为的改善作用。在旷场测试中，各组在运动距离、静止时间和中心区域停留时间方面均无显著差异，排除了运动或焦虑水平变化对上述行为结果的干扰。综上所述，在STZ诱导的AD模型大鼠中，CB1受体拮抗剂AM251可阻断CBD在物体位置识别和社交互动任务中的治疗效果，而CB2受体拮抗剂AM630则无此作用。在新物体识别任务中，两种拮抗剂均未影响CBD的疗效且AM251单独使用可能具有增强认知表现的趋势。该结果提示，CBD改善特定认知与社交功能的作用主要依赖于CB1受体的激活。

本研究结果表明，综上所述，CBD有望成为治疗炎症相关AD的潜在药物，其通过激活CB1受体、调控神经炎症通路改善认知功能障碍，甚至可能延缓疾病进展。该研究为CBD在神经退行性疾病中的临床转化提供了重要的机制依据。