前言：血栓性微血管病（TMA）是一类临床表现为非免疫性微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板消耗性减少和多器官（如肾脏、中枢、眼、心脏及胃肠）功能障碍三联征的疾病。TMA的病理生理机制是内皮细胞损伤和/或局部凝血异常导致的毛细血管和/或小动脉血栓形成，镜下可见毛细血管内皮细胞肿胀、管腔狭窄、微血管血栓等。TMA主要包括溶血尿毒综合征（HUS）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP）两大类。TTP发病机制主要是遗传性（<5%，ADAMTS13基因突变导致ADAMTS13蛋白酶先天合成不足）或获得性（>95%，各种原因导致ADAMTS13自身抗体形成）因素导致血管性血友病因子（vWF）裂解酶（ADAMTS13）功能缺陷（ADAMTS13活性<10%），引发vWF多聚体裂解障碍，导致微血管血栓形成，器官功能障碍以中枢受累为主（神经精神异常）。HUS发病机制相对复杂，病因多样，如细菌病毒感染、补体旁路途径（CAP）调控异常、代谢相关、药物相关、继发于其它疾病等，可分为经典型HUS（即产志贺毒素大肠杆菌相关溶血尿毒综合征[STEC‑HUS]）、非典型HUS（aHUS）和继发性HUS（sHUS）三类，器官功能障碍以急性肾脏损伤为主。
图1. TMA相关疾病分类，aHUS和sHUS界限相对模糊，aHUS主要强调发病机制是补体调控途径异常（补体通路基因突变或自身抗体）介导的（John Sperati）
1. HUS疾病分类
1.1 经典型HUS：是最常见的TMA，又称产志贺毒素大肠杆菌相关溶血尿毒综合征（STEC‑HUS）或腹泻相关溶血尿毒综合征（D HUS），多见于儿童，夏季高发，产志贺毒素（Shiga-toxin）大肠杆菌（E.coli ）感染导致，O157:H7或0104:H4血清型最常见，多有急性胃肠炎前驱症状，如发热呕吐、腹痛腹泻、血样便、出血性肠炎等。
1.2 非典型HUS（aHUS）：aHUS主要指发病机制是由补体通路基因突变（占26%-62%）或自身抗体引发的补体旁路途径（CAP）异常活化导致的HUS。在aHUS中，细菌病毒感染、实体器官/造血干细胞移植、自身免疫、肿瘤、妊娠或细胞毒药物等仅是疾病发生的触发因素（Triggers），而非决定性因素。
图2. aHUS诊断路径（Fadi Fakhouri, et al.）
1.3 继发性HUS（sHUS）：sHUS和aHUS的主要区别是有无补体通路异常介导。sHUS主要指发病机制是由细菌病毒感染、实体器官/造血干细胞移植、自身免疫、肿瘤、妊娠或细胞毒药物等（决定性因素）导致的HUS。在sHUS中，导致CAP异常激活的补体通路基因突变或自身抗体相对少见，C5补体抑制剂治疗多无效。
2. HUS发病机制
2.1 经典型HUS：志贺毒素（Shiga-toxin）是一种较强的细胞毒素，可通过Domain B结合到细胞膜表面糖脂GP3（肾小球内皮细胞高表达），其Domain A可诱导靶细胞凋亡等，导致内皮细胞损伤、血小板活化等，促进微血管血栓形成。
图3. aHUS和妊娠相关HUS中CFH, CFI, MCP, C3, CFB, THMD基因突变检出率显著高于经典型HUS和sHUS（Fadi Fakhouri, et al.）
2.2 非典型HUS（aHUS）和继发性HUS（sHUS）：aHUS发病机制主要是补体通路基因突变或自身抗体引发的补体旁路途径（CAP）异常活化，具有一定的基因易感性遗传学背景，感染等仅是触发因素、不占主导作用，治疗周期长，易复发进展，预后较差。sHUS发病机制主要是细菌病毒感染、实体器官/造血干细胞移植、自身免疫、肿瘤、妊娠或细胞毒药物等继发性因素导致的微血管血栓形成，原发疾病解除后，复发率较低。
图4. HUS发生的病理生理基础—各种机制导致的内皮细胞损伤、凝血异常和微血管血栓形成（T. Sakari Jokiranta.）
3. HUS基因检测
在aHUS中，基因遗传学背景是其重要致病因素，补体通路相关基因突变发生率约26%-62%，且决定aHUS复发风险和C5抑制剂治疗周期，应行全面基因检测（NGS MLPA）。而在经典型HUS和sHUS中，基因遗传学背景扮演次要角色，可不进行基因检测。
图5. HUS发生的两大机制—外在环境导致的内皮细胞损伤和内在基因遗传学背景，不同类型HUS中二者扮演的角色不同（Juliette Leon.）
全面基因检测（NGS MLPA）主要覆盖15种基因：ADAMTS13, C3, CD46, CFB, CFH, CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4, CFHR5, CFI, DGKE, THBD, MMACHC, PLG。NGS主要检测基因突变和小片段插入/缺失等，MLPA主要检测拷贝数变异、基因缺失和多态性位点等。
图6. aHUS主要基因突变发生率和临床特征（Mini Michael, et al.）
图7. 基因突变在aHUS治疗周期和复发风险评估中扮演重要角色（Anuja Java.）