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2025年9月24日，美国拉斯维加斯内华达大学Dustin J. Hines在Neuropsychopharmacology发表：Carvone derived cannabidiol enantiomers as novel anticonvulsants，揭示了源自香芹酮的大麻二酚对映异构体作为新型抗惊厥药物。

发育性癫痫综合征的特点是反复发作的癫痫和发育迟缓。目前的抗惊厥药物通过靶向γ-氨基丁酸A型受体信号通路来降低神经元兴奋性，但这些药物对发育中的大脑存在不良影响且许多患者对其无效。大麻二酚（CBD）是一种主要的非精神活性植物大麻素，已被证实对某些特定的发育性癫痫综合征具有抗癫痫疗效，但其在治疗癫痫类疾病方面的整体适用性仍然有限。在本研究中，作者构建了一个源自非大麻植物的香芹酮衍生的大麻二酚（+）对映异构体的小型化合物库，旨在为发育性癫痫综合征寻找新型治疗药物。基于脑电图的构效关系评估表明，延长烷基链可增强这些同系物的药效，其中（+）-CBD-oct对δ和θ频段均产生影响。在野生型小鼠和Gabra2-1型发育性癫痫模型小鼠中，预先使用（+）-CBD-oct处理可改变癫痫发作特征，增强抗癫痫能力并降低死亡率。在出生后发育期间，连续5天对野生型和Gabra2-1小鼠口服（+）-CBD-oct，可使Gabra2-1小鼠异常的树突棘表型恢复正常。这些发现通过验证合成大麻二酚同系物的烷基链长度对其药效的影响，推动了新型抗惊厥药物的开发进程。

图一 对映异构体-CBD衍生物的合成路线及最终结构示意图

作者开发了一种新颖、经济且具有立体选择性的方法，以(+)-香芹酮为起始原料设计合成了一系列(+)-CBD衍生物。使用(+)-香芹酮合成了带有不同长度烷基链（从3个碳原子到8个碳原子）的(+)-CBD分子。首先，将(+)-香芹酮与原位制备的二异丙基氨基锂（LDA）反应，然后加入三甲基氯硅烷（TMSCl）得到相应的烯醚，再直接用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）处理生成α-羟基香芹酮的非对映异构体混合物。本研究中考察的化合物库包括对映异构体(+)-CBDV、(+)-CBD、(+)-CBDP以及非天然存在的(+)-CBD-hex和(+)-CBD-oct衍生物，非常适合用于研究立体选择性和烷基链长度对CBD衍生物作用的影响。

图二 电生理频段活动分析揭示新型(+)-CBD衍生物对脑网络活动的影响

为评估新型(+)-CBD衍生物对神经环路活动的影响，研究在自由活动小鼠中开展脑电图（EEG）构效关系分析。

结果：

口服给予20 mg/kg药物后，EEG记录显示(+)-CBDV、(+)-CBDP和(+)-CBD-oct均能引起脑电活动显著偏离基线。累积傅里叶变换分析进一步证实三者均可增强整体脑电功率，但频段特异性分析揭示其作用差异：(+)-CBDV未显著影响任何特定频段，仅呈现δ、θ、α和β频段的上升趋势；(+)-CBDP显著增强θ和β频段功率；而(+)-CBD-oct则特异性显著增强δ和θ低频段功率。相比之下，(+)-CBD及其六碳链类似物(+)-CBD-hex对各频段功率均无显著影响。这些结果表明，烷基侧链长度的修饰显著影响衍生物对脑电活动的调控能力，其中(+)-CBD-oct因在低频段表现出最强效应，被选为后续研究的候选分子，提示其可能具有抑制癫痫样放电的潜力。该研究证实，香芹酮来源的合成(+)-CBD对映体通过烷基链长度的改变，可产生精细差异化的神经环路调节作用。

图三 对映异构体-CBD衍生物(+)-CBD-oct在治疗剂量下不会产生镇静作用

镇静催眠药包括苯二氮䓬类药物仍然是治疗发育性癫痫综合征的一线药物。苯二氮䓬类药物的镇静作用对儿童有害并被认为可能导致发育迟缓。由于(+)-CBD-oct在脑电图构效关系研究中增加了δ和θ波段的功率，作者使用旷场实验来筛查其潜在的急性镇静作用。

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结果：

动物被给予腹腔注射生理盐水或(+)-CBD-oct然后放入旷场中。接受(+)-CBD-oct处理的小鼠的运动轨迹与对照组相似。这些小鼠表现出典型的习惯化曲线，进入时移动距离较长，随后随时间逐渐减少。与对照组类似，接受(+)-CBD-oct处理的小鼠在进入时的平均速度也更高并随时间逐渐降低。对累积移动距离和平均速度的量化分析显示，这些指标与对照组相比没有显著变化。旷场实验中缺乏急性镇静作用，结合其对脑电图δ和θ波段功率的影响，支持进一步研究(+)-CBD-oct作为有前景的抗癫痫治疗药物。缺乏急性镇静作用进一步将(+)-CBD-oct与苯二氮䓬类药物区分开来，展示了其在治疗开发中的潜力。

图四  (+)-CBD-oct在纠正发育性癫痫小鼠模型中异常树突分支、树突棘密度和形态方面的疗效

苯二氮䓬类药物因其能增强GABA_AR介导的抑制作用成为治疗婴幼儿和儿童难治性癫痫的主要选择。然而，长期使用苯二氮䓬类药物会对出生后发育期间的树突棘动态产生不良影响并导致认知和行为缺陷。特定脑区的树突棘密度和形态异常也是癫痫类疾病的特征之一。接下来，作者希望评估重复使用(+)-CBD-oct对Gabra2-1型发育性癫痫小鼠模型发育中树突棘的影响，旨在确定(+)-CBD-oct在减轻癫痫相关树突棘改变方面的疗效，同时对发育中大脑的不良影响最小。

结果：

野生型和Gabra2-1型幼鼠在出生后第5至9天连续给予溶剂或(+)-CBD-oct（20 mg/kg），随后进行脑组织形态学分析。与野生型相比，Gabra2-1型幼鼠皮层锥体细胞树突分支减少（Sholl分析证实）且树突棘异常增多，富含未成熟的丝状伪足，可能与癫痫表型相关。重复给予(+)-CBD-oct可恢复树突分支模式，减少总树突棘数量，特别是降低丝状伪足比例并促进成熟树突棘形成。在海马区，(+)-CBD-oct同样纠正了Gabra2-1型小鼠的树突分支异常并减少未成熟树突棘，但不影响成熟树突棘数量。药物对野生型小鼠的树突棘成熟也有促进作用，但总数量无显著变化。综上，(+)-CBD-oct可改善Gabra2-1型小鼠前额叶皮层和海马区的树突结构异常，促进树突棘成熟，提示其在早期发育阶段具有调节神经环路发育的潜力。该效应可能有助于缓解神经发育性癫痫的病理基础且对正常神经发育干扰较小，支持其作为潜在的疾病修饰疗法。未来需进一步研究其对突触功能的影响。

本研究对合成的香芹酮衍生大麻二酚对映异构体进行了全面分析，突出显示了烷基链最长的衍生物(+)-CBD-oct是一种治疗难治性发育性癫痫的有前景的候选药物。(+)-CBD-oct显著降低了C57Bl6成年小鼠和发育性癫痫小鼠模型中与癫痫相关的死亡率，支持其进一步开展临床前和临床研究的潜力。此外，该化合物能够纠正癫痫模型中兴奋性树突棘的异常，凸显了合成(+)-CBD对映异构体的调节潜力，并为设计新型基于CBD的疗法提供了依据。