2025年7月1日
理化研究所
国立医院机构久里滨医疗中心
静冈县立综合医院
静冈县立大学
日本人的酒精功效，可以分为3种类型
-从以年轻日本人为对象的综合遗传分析中阐明-
理化学研究所(理研)生命医科学研究中心基因组分析应用研究小组总监寺尾知可史(静冈县立综合医院免疫研究部长、静冈县立大学特任教授)、法玛基因组学研究小组曳野圭子研究员、莚田泰诚小组总监、国立医院机构久里滨医疗中心松下幸联合研究组着眼于日本人的酒精反应性，以健康的年轻成人为对象进行综合的聚类分析[1]实施了。 其结果是，酒精摄入后的主观反应( SR )[2]根据，与参加者评价尺度[3]明确了可以将的双方分为三个集群(类型)。 各参与者集群与评价量表集群之间存在较强的对应关系，与酒精相关基因存在显著的遗传型-表现型关系[4]也展示了。
本成果有助于确立酒精反应性的新分类指标，将来也有可能对相关疾病高风险的个人的早期识别和预防性干预做出贡献。
酒精代谢有个体差异，主要原因不仅是环境，还有遗传背景。 这次，共同研究小组以在久里滨医疗中心(神奈川县横须贺市)募集的429名健康日本年轻成人为对象，对SR进行了多方面的评价，从统计学上对反应模式进行了分类。 结果首次显示，摄取酒精后的评价尺度以及个人的反应性，都可以分为三种类型。 此外，研究人员还发现，每个团簇都由酒精相关基因表征，其影响在时间和量上有所不同。
本研究成果在科学杂志《Neuropsychopharmacology》刊登在了在线版( 6月21日)上。
背景
酒精相关疾病被认为是全球重要的公共卫生课题之一。 根据世界卫生组织( WHO )的“global status report on alcohol and health 2018”，酒精的有害使用(导致健康损害、社会经济损失、事故、暴力、家庭问题的过度饮酒)与全部死亡的约5.3%有关 但是，众所周知，酒精代谢有个体差异，其差异除了环境因素外，还受遗传因素的影响。 作为主要参与酒精代谢的基因，ADH1B(酒精脱氢酶1B )；及ALDH2(醛脱氢酶2 )是已知的，东亚人共同特有的遗传多态性[5]来修改选定线条的属性。 但是，ADH1B及ALDH2仅靠基因无法充分说明酒精摄取后的主观反应( SR )和行为变化。 近年来，GCKR( rs1260326 )、ALDH1B1( rs3043 )、ALDH1A1( rs8187929 )的三个新基因的相关领域是以日本人为对象的饮酒行为的基因组宽相关分析( GWAS )[5]中被鉴定为与饮酒行为相关的基因区域注1 )。
SR被认为是反映酒精如何作用于身体和大脑的中间指标，众所周知，不同的遗传体质会产生个人差异。 这样的指标被定位为连接疾病和遗传因素之间、连接疾病和遗传因素之间的中间表现型( Enthophenotype )，据报告，SR作为酒精相关疾病的风险预测因子很有用。 但是，还没有对SR进行综合评价多个遗传因素的大规模遗传学分析，本研究通过分析参与酒精反应性的时间相关的主观感觉的变化和其背后的遗传因素的关联，来分析与SR相关的遗传基础的整体情况
注1 )Matoba N，Akiyama M，Ishigaki K，et al.gwas of 165，084 Japanese individuals identified nine loci associated with dietary habits。Nat Hum Behav. 2020;4(3):308-16.
研究方法和成果
健康的日本人注2 )以年轻成人为对象，定量评价了SR的时间依赖性变化。 评价身体感觉的变化等BSS、BAES、SHAS[3]这3种评价尺度，用静脉内酒精钳夹法(通过点滴保持血液中酒精浓度一定的方法)在静脉给予酒精后每30分钟测定一次各自包含的11个评价项目(亚刻度)，结果发现很多项目的分数3在最初30分钟后显示出高峰，部分在150分钟后显示出高峰。 根据这个结果，我们使用了30分钟及150分钟时的得分作为代表性的反应指标(图1 )。
图1 BSS、BAES、SHAS三种评价量表每30分钟得分
酒精摄入后主观反应( SR )随时间的变化。 横轴表示时间(分钟)，纵轴表示得分。 在30分钟值(集群1、2 )或150分钟值(集群3 )中得分达到了峰值。
接着，将各个子尺度的时间序列数据分层聚类[1]と主成分分析( PCA )[6]中的分析结果，子尺度被分类为三个集群(图2 )。 该分类通过多种方法确认了再现性，在任何时候都是一致的。
图2 BSS、BAES、SHAS三种评价量表的聚类分类
左边是分层聚类的结果，右边是主成分分析中( a )峰30分钟值，( b )峰150分钟值的结果。 评价尺度聚类均分为三类。
通过同样的方法对参与者进行分类后，确定了三个明确的参与者集群，每个集群都与特定的评价尺度集群存在对应关系。 具体而言，属于集群1的参与者在评价尺度集群1中表现出最高得分，集群2的参与者在评价尺度集群3中表现出特征性倾向，集群3的参与者在评价尺度集群2中表现出特征性倾向。 这样的对应关系表明，SR中的个人差异在参与者方面和评价尺度方面具有共同的结构性模式。
此外，使用酒精给药后30分钟时的子尺度得分，比较了各参加者集群的反应，发现集群之间有统计上的有意差。 特别是R1反应最强，确认了反应程度按照R2、R3的顺序减弱的倾向。 同样，在评价尺度集群侧，参加者集群1在三个参加者集群中的反应也最明显，接下来依次是参加者集群2、参加者集群3。
这些结果表明，参与者的个人差异和量表结构中，对酒精的SR可分为三种不同的类型，为理解日本人群体的酒精应答的生物学特征提供了新的见解。
其次，是参与酒精代谢的代表性基因ALDH2及ADH1B的变异对SR的影响进行了评估。 其结果是，ALDH22持有人在评价尺度集群1中发现了特别强的关联，确认了随时间而变化。ADH1B关于，评价尺度集群2中的关联较弱，评价尺度集群3中显示出延迟出现关联的倾向。 另外，参与者集群之间的基因型频率也有明显差异，ADH1B2是参与者集群2中最多的，ALDH2*2在参与者集群2和3中频率较高(图3 )。
图3每个参与者集群ALDH2とADH1B的烯丙基频率
左边是ALDH2右边是ADH1B的烯丙基频率。 在各个参加者集群中表现出不同的频率。
而且，ALDH2とADH1Bの烯丙基[5]对评价尺度集群1的影响最大，效果也确认了随时间推移而变动。GCKR( rs1260326 )、ALDH1B1( rs3043 )、ALDH1A1( rs8187929 )等其他饮酒相关基因的贡献也进行了评估。 这3个基因针对不同的集群显示出不同的干预模式，特别是ALDH1B1的影响在评价尺度集群1中显著。GCKR也暗示了对酒精代谢本身的参与。
五种酒精相关基因(ALDH2、ADH1B、ALDH1B1、ALDH1A1、GCKR)而定方差解释率[7]对进行了评价，ALDH2在30分钟时的评价尺度聚类1中，说明了最多30%的方差。ADH1B在150分钟的时候最多显示出1.7%的贡献。 其他3个基因的贡献是有限的。 另外，ALDH2的影响在初期阶段很强，ADH1B有明显的时间相关贡献，即延迟显示影响(图4 )。
图4每个评估量表聚类的ALDH2とADH1B的分散率
左边是ALDH2右边是ADH1B中，横轴是评价尺度所包含的子尺度，纵轴是方差说明率。 峰30分钟值用蓝色表示，峰150分钟值用橙色表示。ALDH2那么峰值30分钟时的分散说明率高，ADH1B那么高峰150分钟的价格很高。
最后，以除五个已知区域外的所有基因组区域为对象基因得分[8]计算了，但在任何子尺度下都没有发现有意义的关联。 这是因为基因对SR的影响，ALDH2やADH1B中所述情节，对概念设计中的量体外部表面积进行分析。
今后的期待
此次研究首次表明，通过评价对酒精摄取的各种主观反应( SR )，对反应项目及个人进行统计学分类，可以将酒精反应性分为三个不同的集群。 各集群受到参与酒精代谢和消费的多个基因的影响，发现其贡献的时机和程度因集群而异。 这些知识是根据时间的变化，由大规模、遗传上均质的日本年轻人·成人集团对药理作用和酒精相关基因座的关联进行综合评价后得出的。
今后，本研究给出的反应指标及个人的3种类型分类，有望作为酒精反应性的客观评价方法，有可能成为早期识别酒精相关疾病高风险的个人，实施预防性干预的基础。
补充说明
1.聚类分析，分层聚类
聚类分析是将性质相似的数据自动分类为聚类(类型)的统计方法。 本研究主要使用了以下两种方法。 ①层次聚类( Ward法) :根据数据之间的相似度，逐步进行聚类合并的方法。 分类的过程可以作为树结构(树状图)可视化。 ②非层次聚类( k-means法) :事先决定聚类数( k )，反复对数据进行分类的方法。 本研究利用Gap (差异)统计量，确认了最佳聚类数为3。
2.酒精摄入后的主观反应( SR )
是指摄取酒精时感受到的醉酒强度和心情的变化等自觉的反应。 SR是反映酒精药理作用的指标，被定位为遗传因素与疾病相联系的中间表型(内表型)，有助于了解酒精的影响。 SR是subjective response的缩写。 /li >
3.评价尺度、BSS、BAES、SHAS、得分
为了多方面评价酒精摄取后的主观反应，这次使用了以下3种评价尺度。 评价尺度是为了定量评价特定的心理和生理反应而设计的问卷，分别由多个评价项目(子尺度)构成。 ①BSS (身体感觉量表)中，提示了与身体感觉相关的22个形容词项目(“麻木( numb )”“头晕( dizzy )”“头重( heavy )”等)，参加者 之后，将各项目的得分进行合计，构成六个子标尺。 主观评价身体感觉变化的尺度。 ②在baes ( biphasic alcohol effects scale :双相酒精效果量表)中，有14个项目(“高涨感( elated )”“活力( vigorous )”“思考速度( slow thoughts )”) 然后，将各项目的得分进行合计，构成两个子标尺。 评价酒精引起的“兴奋作用”和“镇静作用”两个的尺度。 ③shas ( subjective high assessment scale :醉酒感觉量表)中，有3项(“醉酒程度( degree of drunkenness )”“高涨感( intensity of high )”“和”“困倦( sson ) 然后，各项目分别由三个子标尺构成。 评估醉酒相关感觉的量表。 通过这3个尺度，可以综合捕捉对酒精的反应。 得分是指将每个评价项目的酒精摄取后参加者感受到的主观感觉的强度用数值表示出来的东西。
4.遗传型-表现型关系
是指特定的遗传信息(遗传型)对个人的身体特征和性质(表现型)产生怎样的影响的关系。
5.遗传多态性，基因组宽相关分析( GWAS )，烯丙基
一个遗传座位上存在两个或两个以上频率高的不同烯丙基(等位基因)的状态被称为遗传多态性。 一个碱基替代其他碱基的多态性称为SNP ( single nucleotide polymorphism :单核苷酸多态性)。 是人类基因组上的个人差异之一，是人类基因组中约存在1,000万处的单核苷酸的差异。 基因组关联分析是用于了解性状的遗传关联的方法，一般使用SNP进行分析。 将性状(有/无疾病和检查值等量的信息)作为目的变量，将SNP的量的信息和各种共变量作为说明变量进行模型化，评价SNP的关联。 GWAS是genome-wide association study的缩写。
6.主成分分析( PCA )
是在群体遗传学上使用的分析方法之一。 使用PCA分析整个基因组的大量SNP (参照[5] )的信息时，由于每个人都被描绘在与遗传背景对应的位置上，因此可以可视化个人之间的遗传距离。 PCA是打印组件分析的缩写。
7.方差解释率
表示数据有多少模式和倾向的指标。 表示将酒精反应数值化时，有多少比例可以通过特定的因素进行说明。 数值越高，其主要原因就越能体现出人们的不同。
8.基因得分
是指根据考虑了很多遗传因子的GWAS，计算显示出与性状相关的遗传变异的权重之和的得分。 因为与性状的风险相关，所以能够识别高风险的人。
联合研究组
理化研究所生命医生科学研究中心
基因组分析应用研究小组
队总监寺尾知可史( teraochishi )
(静冈县立综合医院临床研究部免疫研究部长、静冈县立大学药学部基因组病态分析讲座特任教授)
高级研究员刘晓溪
研究员石川优树
农业基因组学研究小组
研究员曳野圭子
球队总监莚田泰诚
国立医院机构久里滨医疗中心
院长松下幸生
朝日品质与创新有限公司环境资源研究所
项目经理大屿山俊二(奥西里西亚)
神户大学研究生院医学研究科内科类讲座精神医学领域
教授菱本明丰
副教授大冢郁夫
国立长寿医疗研究中心研究所医学基因组中心疾病基因组研究部
中心主任尾崎浩一(奥扎基科维奇)
研究支援
本研究基于日本医疗研究开发机构( AMED )基因组医疗实现生物银行利用计划(基因组医疗实现推进平台尖端基因组研究开发)“着眼于先天性/后天结构多态性的免疫/精神疾病病态解明相关的研究开发(研究代表者:寺尾知可史，jp 21 TM 000 ) 该难治性疾病实用化研究事业“单细胞综合基因组学解析阐明的硬皮病的病态基础的开发(研究代表者:寺尾知可史，JP21ek0109555 )”，该创新的癌症医疗实用化研究事业“体细胞马赛克的作为癌症发病及预后因子的意义阐明的开发(研究代表者: ) 该免疫过敏疾病实用化研究事业“利用先天性和后天的基因组信息和临床信息构建类风湿性关节炎的分层基础(研究代表者:寺尾知可史，JP23ek0410114 )”、 该基因组医疗实现生物库利用计划(基因组医疗实现推进平台前端基因组研究开发)“炎症性关节炎的综合基因组学分析(研究代表者:寺尾知可史，JP23tm0424225 )”，日本学术振兴会( JSPS )科学研究费资助事业基础研究( a
本研究是根据“朝日品质与创新”有限公司提供的部分研究经费进行的。 本文的内容和结论不受“朝日品质与创新”股份有限公司的影响。
原论文信息
Keiko Hikino、Ikuo Otsuka、Shunji Oshima、Akitoyo Hishimoto、Kouichi Ozaki、Xiaoxi Liu、Yuki Ishikawa、Taisei Mushiroda、sachi Chikashi Terao .，” unraveling time-dependent genetic components underlying alcohol response “，Neuropsychopharmacology, 10.1038/s41386-025-02147-7新規タブで開きます
主讲人
理化研究所
生命医学科学研究中心 基因组分析应用研究小组
队总监寺尾知可史( teraochishi )
(静冈县立综合医院免疫研究部长、静冈县立大学特任教授)
农业基因组学研究小组
研究员曳野圭子
球队总监莚田泰诚
国立医院机构久里滨医疗中心
院长松下幸生
寺尾 知可史 チームディレクターの写真
寺尾知可史
曳野 圭子 研究員の写真
曳野圭子
莚田 泰誠 チームディレクターの写真
莚田泰诚
松下 幸生 院長の写真
松下幸生
新闻发言人
理化学研究所宣传部新闻负责人
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