微精选

科室/部门： 妇产-胎儿医学科（Maternal Fetal Medicine）

研究方向：分娩后阿片类药物处方，预测模型，临床决策支持工具，妊娠期糖尿病的药物治疗，妊娠期糖尿病管理中的治疗惯性

教育背景：

2006年，医学博士(M.D.)，伊利诺伊大学芝加哥分校(University of Illinois Chicago)

2010年，住院医师培训，西北纪念医院(Northwestern Memorial Hospital)

2014 年，专科医师培训(母胎医学)，斯坦福大学医学中心(Stanford University Medical Center)

2015 年，理学硕士(Master of Science)，斯坦福大学(Stanford University)

尿路感染 （UTI） 是妊娠期最常见的感染之一。它们包括无症状菌尿（ASB;尿液中存在无症状的细菌）和急性膀胱炎。建议在初次产前检查时进行 ASB 常规筛查，并且通常会导致在妊娠前三个月进行抗生素治疗，此时发育中的胎儿最容易受到致畸药物作用和感染的潜在不良反应的影响。

几项研究表明，与 2 种常用于尿路感染的抗生素(呋喃妥因和甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMX))相关的先天性畸形风险增加，由于先天性畸形风险的不确定性，美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists， ACOG) 对治疗妊娠早期尿路感染的抗生素选择提供了指导，建议在妊娠早期尽可能避免使用呋喃妥因和 TMP-SMX。

TMP 和 SMX 可以抑制叶酸代谢并干扰快速生长的组织。尽管 ACOG 建议在妊娠早期尽可能避免使用呋喃妥因和 TMP-SMX，但它们占妊娠早期尿路感染处方的一半以上。

数据源

Merative MarketScan 商业数据库住院和门诊医疗索赔以及门诊药房配药的纵向数据

研究设计和人群

2006 年至 2022 年，一组接受妊娠早期抗生素治疗尿路感染的15 至 49 岁孕妇及其活产婴儿。要求孕妇从 LMP 前 3 个月到分娩后 1 个月拥有医疗和处方药保险。在妊娠早期（定义为妊娠第97天的LMP）门诊药房配发常用于治疗尿路感染的口服抗生素药物;索引日期定义为首次抗生素填充日期。

我们要求在索引日期后 7 天内有尿路感染指征来保证唯一的适应症，定义为使用门诊索赔存在 3 项标准中的任何一项：(1)尿路感染(包括 ASB)的诊断代码;(2)UTI 相关症状(即排尿困难、排尿疼痛)的诊断代码;或(3)尿培养和抗菌药物敏感性试验的程序代码。

纳排标准

1，仅选择单胎活产能够与新生儿进行保险链接的母体；2，排除了在妊娠早期使用超过1种尿路感染相关抗生素（>1类口服抗生素或≥1种肌肉注射或静脉注射抗生素），避免了联合用药的情况；3，指标处方日供应量超过14天或感染相关住院的妊娠，可能包含除了除尿路感染的其他症状，保证了唯一的适应症；4，排除了诊断为染色体异常的怀孕，以及妊娠早期接触已知致畸药物的怀孕。

用药分组

使用门诊药房索赔来确定根据ACOG和美国传染病学会指南推荐用于治疗无并发症尿路感染的口服抗生素药物的配药，如果处方是在孕早期配药的，则认为怀孕暴露。

结果

先天性畸形是使用 Kharbanda 等人开发的经过验证的算法识别的，具有高阳性预测值。我们在分娩后第一个月的亲生父母索赔和出生后 365 天内的婴儿索赔中使用住院和门诊诊断代码。按照 Kharbanda 算法为每个器官系统特异性畸形组定义畸形;大多数算法需要 1 个以上日期的诊断代码。

Kharbanda 算法：doi：10.1002/pds.5177

协变量

根据专家意见先验选择潜在的混杂因素，包括人口统计学特征、合并症、合并用药和医疗保健利用措施，人口统计学特征包括年龄、地理区域、城市与农村居住地以及年份。合并症（妊娠前糖尿病或胰岛素使用、慢性高血压、肥胖、酒精使用障碍）。疑似致畸药物是根据与孕早期重叠的供应天数确定的。在孕早期确定了非指数抗生素。孕前医疗保健利用的衡量标准包括住院、急诊就诊以及从 LMP 前 90 天到 LMP 的门诊就诊次数。

统计分析

针对每一种畸形结局，研究报告了畸形的发生数量以及未经调整的每 1000 名婴儿的绝对风险，并给出了相应的 95% 置信区间（CI）。

为检验不同抗生素类型与畸形风险之间的关联，采用对数二项回归模型(log-binomial regression models)，以估计未经调整及经倾向评分加权后的风险差（RD）和风险比（RR）。

为控制混杂因素，研究分别针对三种抗生素比较拟合了三个独立的倾向评分模型(propensity scores)，使用“逻辑回归(logistic regression)”估计个体使用 β-内酰胺类(β-lactams)相对于其他抗生素(硝基呋喃妥因 nitrofurantoin、复方磺胺甲噁唑 TMP-SMX、氟喹诺酮类 fluoroquinolones)的概率，并纳入了基线协变量。

倾向评分用于计算标准化死亡率比权重(Standardized Mortality Ratio，SMR weighting)，该方法将每个比较组的协变量分布标准化为参考组(即 β-内酰胺类)的协变量分布。

研究计算并绘制了经过权重调整和未经过权重调整的样本中基线协变量的标准化均值差(standardized mean differences)，以验证加权后协变量不平衡程度是否得到改善。采用”非对称修剪(asymmetric trimming)“方法，去除倾向评分不重叠的妊娠病例。

为计算标准误（SE），使用了方差估计量(robust sandwich variance estimators)，以同时考虑权重和同一名个体可能存在的多次妊娠间的相关性。

最后，为量化暴露与结局关联的实际影响，计算了致害所需人数(Number Needed to Harm, NNH)，其值为风险差（RD）的倒数。

敏感性分析

1,β-内酰胺类抗生素（参考组）限定为仅含阿莫西林(amoxicillin)或头孢氨苄(cephalexin)，因为这两种药物被认为是妊娠期最安全的抗生素。

2,使用了替代的畸形结局定义，仅要求有”单一诊断代码（single diagnosis code）”即可判定为畸形病例。

3,为减轻疾病严重程度造成的混杂，将分析人群限制为有症状的尿路感染(symptomatic UTI)，即排除了无症状菌尿(ASB, asymptomatic bacteriuria)。

4,将研究队列限制为ICD-10-CM时代的分娩病例，因为在该时期妊娠周数的编码精确度有所提高。

5,根据妊娠周数进一步调整或限制分析：

将抗生素暴露窗口限定为末次月经后2至13周，以排除受孕前的暴露；

针对特定畸形类型进一步缩小暴露窗口到器官形成的关键时期（organogenesis critical window）：

对于心脏畸形：限定在末次月经后4至9周；

对于唇裂/腭裂：限定在末次月经后7至10周。

此外，我们还在”倾向评分模型(propensity score model)“中调整了孕周，以进一步控制可能的混杂。

6,为评估”未测量混杂因素(unmeasured confounding)“对结果的潜在影响，计算了 E-values，以量化要使观察到的关联完全消失所需的未测混杂强度。

7,评估了由于将研究队列限制为活产（livebirths）而可能导致的选择性偏倚（selection bias）

Table. Characteristics of 71 604 Pregnancies Among Individuals Treated for Urinary Tract Infection in the First Trimester by Index Antibiotic Agent

Figure 1. Utilization of Antibiotic Therapy for Urinary Tract Infection (UTI) During First Trimester of Pregnancy, by Agent and Gestational Week

Figure 2. Weighted Risk Ratio (RR) Estimates of Any Congenital Malformation in Infants Born to Individuals Treated for Urinary Tract Infection (UTI) in the First Trimester

Figure 3. Weighted Risk Ratio (RR) Estimates of Any Cardiac Malformation in Infants Born to Individuals Treated for Urinary Tract Infection (UTI) in the First Trimester

Figure 4. Weighted Risk Ratio (RR) Estimates of Specific Malformation Groups in Infants Born to Individuals Treated for Urinary Tract Infection in the First Trimester

在对器官特异性畸形组的分析中，TMP-SMX暴露和β内酰胺类暴露妊娠发生心脏畸形的风险相似,加权RR1.45,95%CI1.00-2.10;

加权RD/1000,4.20;95%CI，-0.71-9.11，与暴露于β-内酰胺类的妊娠相比，暴露于TMP-SMX的妊娠发生严重心脏畸形、其他心脏畸形以及唇裂和腭裂的风险更高，对于其他器官特异性畸形组和其他特定畸形组，结果并未表明抗生素药物的风险差异或不可估计。

研究设计解决了先前研究的两个主要局限性：异质抗生素适应症和未暴露的对照组。为了减少适应症可能的混杂，我们将队列限制为单一适应症（单纯性UTI），并使用活性对照（共同用药组）。

研究局限性如下：1，鉴于非随机研究设计，由于未测量或测量不佳的因素，结果可能会受到残余混杂的影响。一些重要的协变量在管理数据中未捕获或未捕获，例如遗传因素、肥胖、烟草使用、饮酒、物质使用和感染严重程度。2，我们的研究人群仅限于活产，如果暴露于不同抗生素药物的妊娠之间的活产概率不同，这可能会由于未观察到的畸形结果而引入选择偏差。3，结果错误分类是可能的，因为畸形是使用基于索赔的算法而不是医疗记录来识别的。我们预计这种错误分类按暴露组是无差别的，这通常会使结果偏向于零。4，如果个人没有服用配制的处方，则可能会出现暴露错误分类。5，一些分析包括少量事件并产生了不精确的估计。6，我们的研究包括商业保险怀孕，结果可能不会推广到医疗补助保险或未保险人群。