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Rag1、Rag2基因是什么?

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今天我们要讲的主角是淋巴细胞V(D)J重排缺一不可的基因——Rag1、Rag2。

Rag1、Rag2简介

我们知道,B细胞产生的免疫球蛋白(Ig)—— B细胞表面受体(B cell receptor, BCR)和抗体,以及T细胞上的T细胞表面受体(T cell receptor, TCR)都具有特异性:一种Ig或TCR蛋白只能特异性地识别一种抗原。但总体上,这些蛋白具有庞大的多样性,而这个多样性是依靠V(D)J重排(recombination)达成的。V(D)J重排是脊椎动物早期T细胞和B细胞发育成熟过程中的体细胞重组机制,通过对可变区(variable,V)、多样区(diversity,D)和连接区(joining,J)基因的重新组合,产生识别不同抗原的多样化Ig和TCR。而重组激活基因(recombination-activating genes,RAGs):Rag1和Rag2,分别编码了Rag1和Rag2重组酶(recombinases)。Rag1和Rag2限制性表达在发育中的淋巴细胞中,是适应性免疫系统的重要组成部分。

12/23规则

Ig和TCR的胚系基因(germ line gene)中的V、D、J区域的两端都存在重排信号序列(recombination signal sequence,RSS)。结构上来看,RSS的一端有一个7bp的序列(heptamer),另一端则是一个9bp的序列(nonamer),两者间夹着一个12bp或者23bp的spacer序列,因此RSS可以分为两种:含12bp spacer的12-RSS,以及含23bp spacer的23-RSS(图1a)。12/23规则是指:在V(D)J重排时,12-RSS只能和23-RSS结合,从而保证基因片段的正确连接。举个例子,在Ig重链(IgH)的胚系基因中,VH和 JH基因的两侧都是23-RRS,而 DH基因的两侧是12-RSS,因此12/23规则可以防止VH和 JH基因的直接连接,确保DH基因也参与到重排中(图1b)。此外,从分子水平上看,12-RSS和23-RSS结合也能形成更稳定的突触复合物(synapsis)。

在V(D)J重排过程中,首先,Rag1/2复合物在高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)的帮助下(辅助DNA结合),识别并结合12-RSS或23-RSS,在RSS的heptamer和编码端的交界处精准地引入一个单链切口。切口使编码端的末端产生一个游离的 3′-OH 基团,这个基团随后攻击反向平行链中的磷酸二酯键,形成发夹结构(hairpin)以及一个钝性的信号端。信号端保持与RAG1/2复合物的结合,构成一个“post-cleavage complex”的暂时性结构。随后,编码端和信号端均经过非同源末端连接(non-homologous end joining,NHEJ)通路进行加工与连接,形成编码区连接(coding joint)和环化的信号区连接(signal joint)(图1c)。

图1. V(D)J重排 | 赛业生物

图1. V(D)J重排[1]

(a) RSS结构:12-RSS与23-RSS:7bp的heptamer和9bp的nonamer之间分别夹着12bp的spacer或23bp的spacer。

(b) RSS 在人IgH、IgK、IgL、以及TCR α链、β链、γ链和δ链基因上的分布。

(c) V(D)J重排机制。

Rag1、Rag2的区别

那Rag1和Rag2有什么功能上的区别呢?Dr. Akamatsu的实验显示,在RSS和非特异性DNA序列存在的情况下,Rag1与RSS的结合仅比与非特异性DNA序列高3~5倍。而Rag2方面,实验观测不到其与DNA的结合;但当Rag1和Rag2同时存在的时候,它们能与DNA形成Rag1-Rag2-DNA复合物,这个复合物比 Rag1-DNA 复合物更稳定、更具有特异性,并且在 V(D)J 重组中具有切割活性。这些结果说明在V(D)J重排中,Rag2可能起到辅助Rag1与DNA识别的作用,有效结合与识别RSS需要Rag1和Rag2的同时存在[2]

小结

Rag1和Rag2重组酶都是T、B细胞发育成熟和产生免疫球蛋白的关键蛋白。在V(D)J重排中,Rag1/2复合物参与了对RSS的识别与剪切。因此,与携带PrkdcSCID基因突变的小鼠相比,Rag1和Rag2敲除的小鼠由于其V(D)J重排通路从源头受阻,因此,小鼠缺乏功能性T、B淋巴细胞,也不会发生免疫泄露(“leakiness”),即小鼠体内产生少量的有功能的T、B细胞和免疫球蛋白。不同遗传背景的SCID小鼠中免疫泄露的发生率不同:一般来说,SCID小鼠在C57BL/6J 和BALB/c 背景上的泄漏率高;在C3H背景上较低;而在NOD背景上极低。但目前,产生免疫泄露的分子机制仍不明确。

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