脑铁水平升高是神经退行性变的潜在标志物，但其在预测轻度认知障碍（MCI）发病和远期认知轨迹方面的作用仍不清楚。
目的
旨在研究利用定量磁敏感图谱（QSM）MRI和正电子发射断层扫描（PET）所测量的脑铁和β-淀粉样蛋白（Aβ）水平，在预测MCI发病和认知能力下降中的作用。
材料与方法
在这项于2015年1月至2022年11月间进行的前瞻性研究中，认知未受损的老年人接受了基线QSM MRI检查。在大多数拥有基线PET数据的受试者（PET亚组）中，我们测量了其皮层的Aβ负荷。我们使用Cox回归模型和线性混合效应模型来检验基线组织磁敏感性与MCI发病时间及认知分数随时间变化之间的关联。
结果
总共158名认知未受损的老年人（平均年龄69.5岁±8.1 [标准差]；99名女性）在基线时接受了评估，并接受了长达7.7年的随访。其中包括110名拥有PET检查数据的受试者（平均年龄68.5岁±8.5；69名女性）。在总体组和PET亚组中，基线时内嗅皮层和壳核的较高磁敏感性均与MCI发病风险增加相关（内嗅皮层，总体组 vs. PET亚组的风险比分别为：2.00 [95% CI: 1.23, 3.23; P = .005] vs. 3.59 [95% CI: 1.70, 7.57; P < .001]）。此外，在PET亚组中，内嗅皮层（总体，β = -0.020 [均值标准误, 0.008; P = .01]；内嗅皮层，β = -0.022 [均值标准误, 0.008; P = .008]；以及壳核，β = -0.018 [均值标准误, 0.008; P = .04]）较高的基线磁敏感性与随时间推移更显著的总体认知能力下降相关，尤其是在存在淀粉样蛋白异常的情况下。
结论
在认知未受损的老年人中，内嗅皮层和壳核的组织磁敏感性增高是预测轻度认知障碍发病和认知能力下降的重要指标，对于那些存在淀粉样蛋白神经病理学异常的个体尤其如此。本文发表在Radiology杂志。
摘要
通过MRI测量的内嗅皮层和壳核组织磁敏感性升高，是认知未受损老年人发生轻度认知障碍和认知能力下降的重要预测因子，尤其是对于那些存在淀粉样蛋白神经病理学异常的个体。
主要结果
■ 在一项对158名无认知障碍参与者的前瞻性研究中，MRI测得的基线内嗅皮层磁敏感性较高，与轻度认知障碍的发病风险增加相关，无论是在总体人群中（风险比，2.00；P = .005）还是在PET亚组中（风险比，3.59；P < .001）。
■ 在PET亚组中，较高的基线内嗅皮层（β = -0.022；P = .008）和壳核（β = -0.018；P = .04）磁敏感性与更显著的总体认知能力下降相关，尤其是在存在淀粉样蛋白病理学异常的情况下。
引言
阿尔茨海默病（AD）是全球范围内导致痴呆的主要原因，其特征是细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和细胞内tau蛋白缠结的累积，这些病理变化在临床症状出现前数年便已显现。轻度认知障碍（MCI）是AD相关痴呆症之前的一个过渡阶段；因此，对认知未受损个体进行早期且准确的MCI预测，对于及时干预和预防至关重要。尽管Aβ和tau水平异常是AD的关键标志物，但认知能力下降的速度差异很大，并且靶向淀粉样蛋白的治疗方法效果有限，这表明其他神经退行性变因素可能导致了认知障碍或加速了与Aβ或tau相关的认知能力下降。因此，开发用于检测早期AD相关神经退行性变的灵敏、无创标志物，对于更好地理解该疾病（尤其是在其临床前期阶段）以及监测潜在治疗效果至关重要。
众所周知，铁过载通过诱导氧化应激、加剧淀粉样蛋白毒性、破坏tau蛋白功能以及促进神经元细胞死亡来驱动神经退行性变。此外，据报道，认知未受损的老年人脑内铁积累与工作记忆、情景记忆和运动表现相关。因此，脑铁水平的升高（其发生可能早于脑萎缩）被认为是AD神经退行性变的潜在标志物。
定量磁敏感成像（QSM）MRI能提供高空间分辨率的图像，揭示组织的磁敏感性，为识别皮层和深部灰质中的顺磁性组织铁提供了清晰的对比度。通过QSM生成的组织磁敏感性测量值与尸检样本中深部灰质的组织化学分析所测得的铁水平相关。除了早期的组织学证据，近期的QSM结果也表明脑铁与Aβ负荷可能在空间上共存。例如，有研究报道在涵盖AD临床谱系（如痴呆、MCI和无认知障碍）的样本中，额叶、颞叶和枕叶皮层的Aβ-PET摄取与QSM测量值之间存在显著相关性；在MCI参与者的皮层区域也发现了这种相关性；在认知正常的老年人中，额颞叶皮层和基底节区域的双侧集群也存在这种相关性。一些研究还表明，在AD临床谱系的参与者中，QSM测量值与tau PET负荷之间存在区域性关联。综上所述，这些发现表明脑铁调节着AD的神经病理过程，并可能加剧与AD相关的神经退行性变和认知能力下降。与此观点一致的是，高脑部QSM值和PET检测到的Aβ沉积同时存在，与AD谱系参与者更显著的认知能力下降相关。同样，在尸检中发现AD相关病理学异常水平较高的参与者中，较高的组织铁水平与生前更严重的认知能力下降相关。然而，关于QSM测量的组织磁敏感性作为预测基线时无认知障碍个体MCI发病时间以及总体或特定领域认知能力下降的潜力，目前知之甚少。
本研究的假设是，局部脑铁水平升高与更早的MCI发病和更快的认知能力下降有关。本研究旨在调查基线区域组织磁敏感性与MCI诊断时间以及纵向远期认知轨迹之间的关系，同时考虑区域脑容量和全脑Aβ负荷的影响。
材料与方法
本前瞻性研究获得了约翰霍普金斯大学机构审查委员会的批准。根据《健康保险流通与责任法案》的要求，所有参与者均签署了书面知情同意书。
研究参与者
参与者来自一项名为“有痴呆风险的老年对照组生物标志物研究”（BIOCARD）的持续性纵向研究，该研究旨在探究AD的最早期特征。本文的分析基于2015年1月至2020年1月期间接受了QSM MRI检查的参与者数据。如果在首次QSM数据采集时（即本分析的基线期）被诊断为MCI或痴呆，或存在严重图像伪影，参与者将被排除在分析之外。大多数参与者在接受MRI检查的30天内（平均1天±3 [标准差]）成功接受了碳-11（¹¹C）标记的匹兹堡化合物B增强PET检查，以评估Aβ负荷。这个亚组被称为PET亚组，并在事后进行分析。在所有参与者中，有174人曾被纳入一项关于脑QSM测量值与认知功能关系的先前横断面研究。本研究通过纳入更多参与者，并对基线QSM测量值与MCI进展及远期认知能力下降的潜在关联进行新分析，从而扩展了以往的发现。更多细节见附录S1。
临床与认知评估及APOE基因分型
在每次研究访视中，每位参与者都会由BIOCARD临床核心团队的工作人员给出一个共识性的综合征诊断，将其分类为正常、受损但非MCI、MCI或痴呆。诊断为“受损但非MCI”的参与者被归入认知正常组，因为他们不符合MCI的标准（附录S2）。
我们为所有参与者计算了一个先前经过验证的总体认知综合评分。此外，如前所述 ，我们根据12项神经心理学测试分数计算了四个特定领域的综合评分，以评估语言情景记忆、执行功能、视觉空间处理和语言能力（附录S3）。
APOE ε4携带者状态以二分类变量表示，如果存在至少一个ε4等位基因，则携带者编码为1，非携带者编码为0（附录S4）。
MRI采集与处理
MRI检查在一台3-T扫描仪（Achieva; Philips Healthcare）上进行。我们使用三维多回波梯度回波序列（分辨率1 × 1 × 1 mm）进行QSM扫描，其参数与近期的共识建议相似；同时使用三维T1加权磁化准备快速梯度回波序列（分辨率1 × 1 × 1.2 mm）进行解剖学配准和自动图像分割（更多序列参数见附录S5）。
QSM图像使用约翰霍普金斯大学/肯尼迪·克里格研究所的QSM工具箱（版本3.0；生成（附录S6）。我们使用QSM或T1加权磁化准备快速梯度回波图像分割出十个感兴趣区域：尾状核、壳核、苍白球、额叶、顶叶和颞叶皮层、内嗅皮层、扣带皮层、杏仁核和海马体，以检验研究假设（附录S7）。
PET图像的采集与处理
动态¹¹C-匹兹堡化合物B PET扫描在一台三维PET扫描仪（Advance; GE HealthCare）上进行，并在原始空间中生成分布容积比图像。我们计算了一个皮层分布容积比（cDVR）的全局指数，当cDVR值大于1.06的阈值时，被认为是匹兹堡化合物B阳性（或Aβ阳性）（附录S8）。
统计分析
我们使用Cox回归模型来检验10个基线区域磁敏感性值与MCI诊断时间之间的关联，每个区域建立一个独立模型。在PET亚组中，我们将cDVR值及其与基线磁敏感性的交互作用作为预测变量，重新运行了模型。如果交互作用不显著，则在没有该项的情况下重新运行模型。
为了检验区域磁敏感性值与认知轨迹随时间变化的关系，我们使用了线性混合效应模型，以总体综合评分为结果变量。在PET亚组中，我们将基线cDVR值及其与时间的交互作用作为额外预测变量，重新运行了模型。为了确定脑容量或cDVR是否影响磁敏感性对认知能力下降的作用，对于那些磁敏感性与时间交互作用具有统计学意义的感兴趣区域，我们增加了一个脑容量、磁敏感性与时间交互作用项或cDVR、磁敏感性与时间交互作用项（三向交互）。如果cDVR影响了这种关系，则按Aβ状态对探索性模型进行分层分析。此外，我们计算了Aβ阳性组与Aβ阴性组在蒙特利尔神经学研究所空间中的组平均QSM灰质区域差异图。对于磁敏感性值与纵向总体认知综合评分之间存在统计学显著关联的区域，我们以特定领域的认知评分为结果变量，进行了探索性的后续模型分析。
在模型拟合前，对连续变量进行标准化（即z变换）。对10个感兴趣区域进行了多重比较的Benjamini-Hochberg校正。使用Mann-Whitney U检验评估人口统计学和基线特征的组间差异。双尾P < .05且校正后P ≤ .15（针对10个区域检验进行错误发现率调整；错误发现率，0.15）被认为具有统计学意义。详见附录S9。
磁敏感性和脑容量的量化使用软件（Matlab，版本2023b；MathWorks）进行，统计分析由（L.C.，拥有5年经验）使用软件（R，版本4.3.0）进行。
结果
参与者特征
从BIOCARD研究中总共确定了187名参与者。其中25人因基线诊断为MCI被排除，4人因严重图像伪影被排除。余下的158名参与者被称为总样本，其中110人接受了¹¹C-匹兹堡化合物B PET检查（图1）。总样本和PET亚组的基线特征如表1所示。在这158名参与者中，有27人在最后一次随访时进展为MCI或痴呆，其中包括PET亚组110人中的14人。平均临床和认知随访时间为5.1年（最长7.7年）；每次访视的参与者人数详见表S1。与在最终随访时仍保持认知未受损的参与者相比，那些进展为MCI或痴呆的参与者年龄显著更大（P = .002），携带APOE ε4基因的频率更高（P = .04），并且基线总体认知综合评分更低（P < .001）。在PET亚组中，进展的患者Aβ阳性的可能性显著高于保持认知未受损的患者（P < .001）。
图1：总样本和PET亚组的参与者纳入与排除流程图
**Aβ = β-淀粉样蛋白，AD = 阿尔茨海默病，BIOCARD = 有痴呆风险的老年对照组生物标志物研究，MCI = 轻度认知障碍，PiB = 匹兹堡化合物B，QSM = 定量磁敏感图谱。
表1：总样本和PET亚组的人口统计学信息和基线特征。
注：—除非另有说明，数据为参与者人数，括号内为百分比。平均值数据以均值 ± 标准差表示。用于比较保持认知正常组与进展为轻度认知障碍（MCI）或痴呆组参与者之间差异的P值，无论是连续变量还是分类变量，均使用Mann-Whitney U检验计算。PET亚组由通过PET测量了脑淀粉样蛋白负荷的参与者组成。Aβ = β-淀粉样蛋白。
* 括号内数据为四分位距（IQR）。
† 括号内数据为范围。
QSM重建和感兴趣区域分割的处理流程如图2所示。图S1展示了一名72岁、认知未受损男性的QSM图示例。
图2：定量磁敏感图谱（QSM）重建和感兴趣区域（ROI）分割的处理流程。
MRICloud是一个基于云的医学图像处理软件（mricloud.org）。ANT = 高级归一化工具，BET = 脑提取工具，FAST = FMRIB自动化分割工具，FSL = FMRIB软件库，MPRAGE = 磁化准备快速梯度回波，SFCR+0 = 基于结构特征的协同重建并自动参考中心脑脊液，VSHARP = 用于相位数据的可变半径复杂谐波伪影去除。
基线磁敏感性值与MCI诊断时间的关联
较高的基线内嗅皮层磁敏感性与进展为MCI的风险增加两倍相关（风险比[HR]，2.00；95% CI: 1.23, 3.23；P = .005；校正后P = .04），且该关联独立于内嗅皮层的体积（即，无统计学上显著的交互效应，附录S10），如图3A所示。在壳核中也发现了类似的关联（HR, 1.73；95% CI: 1.16, 2.58；P = .008；校正后P = .04）（表2）。此外，扣带皮层和杏仁核的体积较小与更早诊断为MCI相关（所有P < .05）（表2）。
图3：生存曲线图显示了区域磁敏感性与诊断为轻度认知障碍的时间之间的关联。
(A) 总样本中内嗅皮层和壳核的情况。
(B) PET亚组中内嗅皮层、壳核和尾状核的情况。Cox回归结果的生存（Kaplan-Meier）曲线图显示了随时间推移保持认知正常的参与者比例，该比例是其基线区域脑组织磁敏感性的函数，此磁敏感性通过定量磁敏感图谱测量。为便于展示，使用中位数将参与者分为低磁敏感性组和高磁敏感性组。
表2：结构体积、磁敏感性和皮层分布容积比与MCI诊断时间的关联性的Cox回归分析
注：—括号内数据为95%置信区间（CI）。Cox回归模型纳入了基线区域体积、区域磁敏感性（铁）和皮层分布容积比（cDVR；全脑淀粉样蛋白负荷），以评估它们与诊断为轻度认知障碍（MCI）的时间之间的关联。分析分别在总样本和PET亚组中进行，以研究持续时间（time-on-study）作为时间尺度。PET亚组指的是拥有脑淀粉样蛋白负荷PET测量数据的参与者。ENT = 内嗅皮层，HR = 风险比。
在PET亚组中，未发现基线磁敏感性与基线区域体积或全脑cDVR在MCI发病时间方面存在交互作用（所有P > .25）。无论全脑淀粉样蛋白负荷或区域体积如何，较高的磁敏感性在内嗅皮层（HR, 3.59; 95% CI: 1.7, 7.57; P < .001; 校正后P = .008）和壳核（HR, 2.54; 95% CI: 1.39, 4.63; P = .002; 校正后P = .01）中仍然与更早的MCI诊断显著相关（图3B，表2）。尾状核（HR, 2.11; 95% CI: 1.27, 3.51; P = .004; 校正后P = .01）中较高的磁敏感性也与更快的MCI诊断相关。在所有模型中，除扣带皮层外，较高的全脑cDVR均与更早的MCI诊断相关（所有P ≤ .05；表2）。
使用年龄作为时间尺度（表S2）以及使用MCI临床症状发作的估计年龄作为结局（附录S11，表S3）进行的敏感性分析，得出了与总体分析一致的结果。
基线磁敏感性值与认知轨迹随时间变化的关联
在总样本中，内嗅皮层（β = -0.020；标准误, 0.008；P = .01；校正后P = .10）较高的基线磁敏感性与总体认知综合评分随时间的更大幅度下降相关（图4A，表3）。此外，海马体（β = -0.087；标准误, 0.043；P = .03）较高的基线磁敏感性与较低的总体认知表现相关（表3，S4）。
图4：曲线图显示区域磁敏感性与总体认知表现下降的关联。
(A) 来自线性混合效应模型的预测值及95%置信区间带，该模型评估了在总样本的内嗅皮层（ENT）和壳核（PT）中，纵向总体认知综合评分随时间的变化，这是基线磁敏感性值的函数，这些值分别处于平均值（红色）、高于平均值1个标准差（黑色）或低于平均值1个标准差（蓝色）的水平（磁敏感性×时间交互项；在内嗅皮层中显著[P = .01；校正后P = .10]）。
(B) 在PET亚组的内嗅皮层、尾状核（CN）和壳核中，预测的总体认知综合评分是基线磁敏感性值和基线皮层分布容积比（cDVR）值（均为连续变量）的函数，这些值分别处于平均值、高于或低于平均值1个标准差的水平（磁敏感性×cDVR×时间交互项，所有P < .001）。在每个图中，三个子图分别表示全脑cDVR处于组平均值（中间）、高于平均值1个标准差（右侧）和低于平均值1个标准差（左侧）时的情况。
表3：区域脑磁敏感性与总体认知综合评分水平及变化率的关联
注：—括号内数据为标准误。我们使用线性混合效应模型，分别在总样本和PET亚组中，评估基线区域体积、区域磁敏感性（铁）和皮层分布容积比（cDVR；全脑淀-粉样蛋白负荷）与总体认知综合评分的水平及变化率之间的关联。PET亚组指的是拥有脑淀-粉样蛋白负荷PET测量数据的参与者。此处仅显示交互项和具有统计学意义的线性项。完整表格见表S4。ENT = 内嗅皮层。
对PET亚组的分析显示，内嗅皮层（β = -0.022；标准误, 0.008；P = .008；校正后P = .08）、尾状核（β = -0.019；标准误, 0.009；P = .04；校正后P = .13）和壳核（β = -0.018；标准误, 0.008；P = .04；校正后P = .13）中较高的磁敏感性与总体认知评分的更大幅度下降相关。在内嗅皮层（β = -0.033；标准误, 0.010；P < .001）、尾状核（β = -0.032；标准误, 0.009；P < .001）和壳核（β = -0.038；标准误, 0.009；P < .001）中观察到cDVR、磁敏感性和时间之间存在统计学上显著的交互作用，这表明在淀-粉样蛋白负荷较重的参与者中，较高的磁敏感性与更显著的总体认知能力下降之间的关联更强（表3，图4B）。在内嗅皮层、尾状核和壳核中，Aβ阳性参与者的磁敏感性值高于Aβ阴性参与者（图5A）。后续的探索性分析显示，在Aβ阳性的个体中，壳核的磁敏感性与总体认知能力下降显著相关（β = -0.051；标准误, 0.023；P = .04）。然而，在内嗅皮层（P = .07）和尾状核（P = .39）中未观察到这种关联（但模式相似）（表4，图5B–5D）。
图5：区域磁敏感性、β-淀粉样蛋白（Aβ）负荷与总体认知评分年变化率之间的关系。
(A) 定量磁敏感图谱显示了在蒙特利尔神经学研究所空间中，比较Aβ阳性与Aβ阴性参与者组平均值后，灰质区域的差异。
(B) 内嗅皮层（ENT），(C) 尾状核（CN），和 (D) 壳核（PT）的基线磁敏感性值与全脑β-淀粉样蛋白负荷为阴性（蓝色）和阳性（红色）的参与者总体认知评分年变化率之间的关联图。
表4：Aβ负荷阴性与阳性参与者的脑磁敏感性与总体认知综合评分水平及变化率的关联。
注：—括号内数据为标准误。我们使用线性混合效应模型，在PET亚组内，分别对Aβ负荷阴性与阳性的参与者，评估基线区域体积、区域磁敏感性（铁）和皮层分布容积比（cDVR；全脑淀-粉样蛋白负荷）与总体认知综合评分水平及变化率之间的关联。ENT = 内嗅皮层。
此外，在总样本中（所有P ≤ .02）（表3）以及在PET亚组中，海马体、杏仁核和所有皮层结构（内嗅皮层除外）的体积较小均与更显著的总体认知能力下降相关。
在对总样本的探索性分析中，内嗅皮层和壳核较高的基线磁敏感性值与语言功能的更大幅度下降相关（所有P ≤ .04）（表S5）。当将Aβ负荷作为协变量考虑时，内嗅皮层较高的基线磁敏感性与视觉空间领域的更大幅度下降相关（β = -0.016；标准误, 0.007；P = .02）（表S6，图S2）。
在PET亚组中，当排除APOE ε4指标重新运行模型时，结果的模式保持不变。
讨论
本研究表明，通过定量磁敏感图谱MRI评估的区域组织磁敏感性，尤其是在我们测试的感兴趣区域中的内嗅皮层和壳核，可以作为预测认知未受损个体发生轻度认知障碍的有价值的预后标志物。
在PET亚组分析中，我们纳入了全脑淀粉样蛋白负荷（即cDVR）而非区域淀粉样蛋白负荷（分布容积比值）作为协变量，因为其皮层沉积范围广泛。事实上，在所有模型中，cDVR都有助于预测MCI的发病时间。尽管全脑淀粉样蛋白负荷与内嗅皮层和壳核的组织磁敏感性各自独立地与向MCI的进展相关，但它们似乎具有协同效应，共同加速了总体认知能力随时间的下降。这一发现与先前在AD临床谱系中的研究结果以及在尸检大脑中获得的结果相一致。磁敏感性值与淀粉样蛋白负荷在MCI进展上未发现显著的交互作用，可能是由于本研究中进展为MCI的个体数量较少，导致统计功效相对不足。
与AD相关的tau蛋白沉积通常始于内嗅皮层旁区，并扩散到其他内侧颞叶区域。我们关于内嗅皮层组织磁敏感性与后续认知障碍和衰退之间关联的发现可能表明，铁的积累要么是对tau功能障碍和错误折叠的反应，要么是推动了与tau相关的神经退行性变，这与先前将颞叶较高的QSM指标水平与较高的tau蛋白标准化摄取值比率联系起来的研究结果以及将铁水平升高与AD大脑中神经原纤维缠结联系起来的研究结果相符。然而，我们并未观察到海马磁敏感性与MCI诊断时间或总体认知能力下降之间的关系。这与先前一项研究的发现不同。这种差异可能归因于相关PET处理方式的不同（cDVR vs. 标准化摄取值比率），或研究人群之间海马tau蛋白沉积水平的差异，这对于将海马磁敏感性与认知障碍和衰退联系起来可能至关重要。
在中年以后，壳核表现出与年龄相关的最显著的铁水平增加。尽管壳核主要以其在运动学习中的作用而闻名，但它也参与认知过程，包括用于语言功能的词汇处理和言语产生，以及用于认知灵活性和执行功能的反转学习。因此，壳核中铁水平升高可能会影响这些认知领域。
铁是磁敏感MRI可测量的最丰富的顺磁性来源，这很可能解释了我们在研究中观察到的组织磁敏感性增加。由于铁水平升高与多种神经退行性疾病有关，脑铁沉积不太可能是AD的特异性指标。相反，某些大脑结构中过量的铁可能是由于氧化损伤和铁介导的细胞死亡（如铁死亡）导致的神经退行性变的潜在标志物。AD与铁积累之间的相互作用可能很复杂。Aβ和tau蛋白都可以通过炎症和小胶质细胞激活来引发铁积累。神经原纤维缠结的沉积和可溶性tau蛋白的丧失也可能导致铁水平升高。反之，铁可能与Aβ和tau结合，促进它们的聚集并增加其毒性。
QSM MRI仅测量整体组织中的磁敏感性。旨在分离顺磁性与抗磁性来源贡献的QSM源分离技术的进步可能有助于更深入地了解脑铁、蛋白质沉积和脱髓鞘在衰老和AD过程中的作用。
铁螯合疗法已被探索作为AD的潜在治疗方法。然而，最近一项研究去铁酮的II期试验报告称，虽然海马磁敏感性降低，但认知能力下降加速，额叶皮层体积损失增加，这表明铁的移除对大脑功能的影响是复杂的。替代假说认为，由淀粉样蛋白或tau蛋白聚集驱动的铁隔离，或与细胞衰老相关的铁蛋白自噬受损，可能导致功能性铁缺乏和早期致病事件，如AD中的神经炎症和线粒体功能障碍，尽管同时存在铁的积累。
如我们的研究所示，尽管内嗅皮层和壳核的铁沉积有助于预测MCI的发病和认知能力下降，且不受结构体积影响，但其他大脑区域的萎缩，如扣带皮层和杏仁核，也同样是预测指标。尽管APOE ε4是迟发性AD的主要遗传风险因素，但在我们的研究中它与MCI发病或认知能力下降无关。先前关于APOE基因型对认知正常老年人认知影响的研究结果一直不一致，这可能是由于个体年龄和所用认知测量方法的差异所致。
局限性
我们的研究有几个局限性。参与者主要是白人、受过高等教育，并且有很强的AD家族史，这可能会限制我们研究结果的普适性。进展为认知障碍和Aβ阳性的个体样本量不大，降低了统计功效并扩大了置信区间，这可能解释了除内嗅皮层和壳核以外的其他感兴趣区域缺乏统计学意义的原因。在PET亚组中观察到潜在的抽样偏倚，其中MCI的进展率（14/110；12.7%）低于非PET组（13/48；27%）。
我们的研究提供了有力的证据，表明通过定量磁敏感图谱MRI测量的脑铁水平，可以作为识别认知障碍发生风险最高个体的重要影像学标志物。