近期，山东大学第二医院神经内科感染与免疫团队报道了一例抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎的病例，目前全球共报道15例，非常罕见。现分享文献如下：
自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是指自身免疫机制介导的脑实质炎症，病理上以大脑灰质与神经元炎症性病变为主，部分可累及白质。按照抗原所在位置，抗体分为抗细胞表面抗原抗体、抗细胞内突触抗原抗体及抗细胞内抗原抗体。AE引起的临床表现复杂多变，急性或亚急性起病，主要表现为近记忆力障碍、精神行为异常、癫痫发作、意识改变等。在过去十年中，随着抗神经抗体检测技术的发展及抗神经抗体的不断发现，人们对于自身免疫性脑炎的认知越来越广泛，不同抗体介导的自身免疫性脑炎的临床特征及免疫疗法存在一定差异。2016年Gresa-Arribas等人在5例自身免疫性脑炎患者中发现突触蛋白-3α新型抗体。目前关于该抗体介导的自身免疫性脑炎国内外报道非常罕见，现报道1例突触蛋白-3α抗体介导的自身免疫性脑炎，为今后更好的认识该类疾病提供基础，从而促进更好的诊断和治疗该类疾病。
临床资料
患者男性，43岁，主因“发作性意识丧失1月余”于2024年3月入我院。患者1月余前出现咽痛、流涕，咳嗽，少量咳痰，无发热，自服感冒药物好转，3天后无明显诱因出现意识丧失，跌倒在地，双眼向右上方凝视，牙关紧咬，四肢抽搐，持续约30秒后好转，无呕吐、大小便失禁，当时未重视、未给予处理。8天前患者无明显诱因再次出现意识不清，双眼向右上方凝视，牙关紧咬，舌咬伤出血，四肢抽搐，持续1分钟左右好转。于当地医院住院治疗，行甲状腺彩超：甲状腺实质弥漫性病变，桥本甲状腺炎可能；胸部CT：右肺上叶炎症，上腹及盆腔CT未见明显异常，颅脑CT及MRI平扫未见明显异常。当地医院给予舌部缝合处理，给予丙戊酸钠0.2g tid、阿昔洛韦500mg q8h、哌拉西林4.5g q8h治疗。患者家属诉患者从当地医院出院后有数次愣神发作，每次持续几秒钟。急诊以“脑炎待查”收入院。患者自发病以来饮食一般，睡眠质量差，大小便无异常，近期体重无明显变化。本次入院体格检查：体温36.8℃，脉搏79次/min，呼吸17次/min，血压120/77mmHg，意识清，精神一般，反应稍迟钝，粗测近记忆力、计算力、定向力下降，简易智力状态检查量表（MMSE）得分15分，蒙特利尔认知评估量表（MOCA）得分11分，余神经系统查体未见异常。
辅助检查
脑电图监测过程中，各导联示阵发中-高波幅2-3Hzδ波，兼有少量4-7Hzθ波。磁共振提示左侧额叶见斑小片状略长T1略长T2信号灶，压水像呈稍高信号，DWI未见明显高信号，增强扫描未见明显强化（见图1），SWAN未见异常低信号灶，ASL示病变区血流量未见明显异常。血常规：白细胞2.34X109/L，单核细胞百分率为14.5%，中性粒细胞计数1.51 X109/L，淋巴细胞计数0.47 X109/L；降钙素原0.058ng/ml；风湿指标：抗核抗体ANA阳性1:3200，核型为1:3200核颗粒型、1:320胞浆颗粒型，抗SSA/Ro52、抗Sm抗体阳性。甲状腺功能、RF、ASO、抗中性粒细胞抗体、狼疮抗凝物、传染病系列、肝肾功糖脂生化、叶酸和维生素、肿瘤标志物、T-SPOT未见明显异常。腰穿：压力160mmH2O；CSF细胞学：无色透明，白细胞15/mm3 ，淋巴细胞85%，细胞学呈淋巴细胞反应，色氨酸试验阴性。CSF生化：蛋白、糖及氯化物正常。墨汁染色、革兰氏染色、阿利新兰染色、隐球菌荚膜抗原染色、抗酸染色均阴性。脑脊液病毒抗体：阴性。江苏先声医学诊断有限公司检测自身免疫性脑炎及副肿瘤综合征抗体：经细胞基质检测法（CBA）提示血液和脑脊液抗突触蛋白-3α抗体均为1:10阳性（见图2）；经组织基质检测法（TBA）提示海马、小脑及大脑皮层显示神经元膜抗体阳性样荧光（见图3）。
图1 自身免疫性脑炎患者头颅磁共振成像显示额叶病变、SWAN未见异常低信号灶及ASL显示病变区血流量未见明显异常
图2 基于细胞基质检测法（Cell Based Assay，CBA）显示抗突触蛋白-3α（Neurexin-3α）抗体脑炎患者血清与脑脊液中均存在可与HEK293T活细胞表面表达的膜蛋白Neurexin-3α结合的自身抗体。
绿色荧光代表含有靶抗原的细胞（HEK293T活细胞），红色荧光代表标本中的抗体（抗人IgG二抗），阳性则为红色荧光与绿色荧光细胞特定部位重合。患者血清Neurexin-3α抗体滴度与脑脊液Neurexin-3α抗体滴度均为10+（1:10稀释、荧光强度+），而阴性对照未见类似反应。
图3 基于组织基质检测法（Tissue Based Assay，TBA）显示自身免疫性脑炎患者脑脊液、血清抗体与大鼠海马、小脑及大脑皮层存在免疫反应，提示海马、小脑及大脑皮层存在细胞膜抗体阳性，而阴性对照不存在类似反应。
治疗及随访
给予患者甲强龙1000mg冲击治疗、抗癫痫药物治疗等。住院期间未再出现癫痫发作，出院时认知障碍明显好转。出院口服泼尼松每天60mg并逐渐减量、丙戊酸钠500mg bid；1月后随访，未再癫痫发作，认知障碍进一步好转。
讨论
自2007年Dalmau等人第1次报道抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎以来，越来越多的可导致自身免疫性脑炎的抗体被相继报道。突触蛋白是哺乳动物神经系统中较多样化的蛋白家族之一，共有1000多种亚型。突触蛋白在突触前膜高度表达，在突触细胞粘附和神经递质分泌中发挥着重要作用。目前推测抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎可能的发病机制是突触蛋白-3α抗体可导致神经元突触蛋白-3α表达和突触总数减少，并影响突触发育；此外突触蛋白-3α抗体可导致突触蛋白-3α调控的CNS不同区域抑制性突触/兴奋性突触的平衡发生紊乱。
文献报道突触蛋白-3α抗体介导的自身免疫性脑炎临床特征是感染样前驱症状，可伴有头痛和胃肠道症状，随后迅速出现癫痫、记忆力减退、精神错乱、意识丧失、中枢性低通气、行为异常和言语障碍等。目前国内外报道的 15例（加上本例）抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎患者中，女性8例，男性7例，10例有前驱感染症状(如发热、头痛、高烧、恶心或腹泻等)，13例出现意识水平下降、癫痫发作，4 例表现为中枢性通气不足，2例伴有严重的幻觉、幻听，具体内容见表1。本例患者发病前有前驱感染症状，咽痛、流涕，咳嗽，少量咳痰，无发热，后出现发作性意识丧失，出现双眼向右上方凝视，牙关紧咬，舌咬伤出血，四肢抽搐，持续时间1分钟。有文献报道前驱期感染病史会促使血脑屏障因感染性炎症受到破坏，抗体可通过受损的血脑屏障进入CNS，进而导致CNS炎症的发生。因此抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎可在发病前出现前驱感染症状例如头痛、发热等，有学者认为该病属于感染后脑炎。
抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎患者的头颅磁共振表现可正常或异常，在目前国内外报道的15例抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎患者中，有4例患者头颅MRI表现正常，另外9例则有不同部位异常信号，包括颞叶、海马、尾状核-内囊-豆状核区域，2例未详细报道，具体内容见表1。本例磁共振提示左侧额叶小片状略长T1略长T2信号灶，压水像呈稍高信号。抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎均有脑脊液异常表现，包括11例细胞数异常，1例磷酸化tau蛋白水平升高，3例蛋白水平升高，具体内容见表1。本例脑脊液白细胞升高，淋巴细胞占比85%。抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎可合并多种风湿指标异常，包括抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗SSA/Ro52抗体、抗Sm抗体等（见表1）。本例患者提示抗核抗体、抗SSA/Ro52、抗Sm抗体阳性，但患者没有反复发热、关节肿痛、皮疹、光过敏及粘膜溃疡等临床表现，心脏彩超及胸部CT未发现心包积液及胸膜腔积液，目前无法诊断系统性红斑狼疮，但需要密切随访。
自身免疫性脑炎的确诊实验是患者血清和/或脑脊液中抗神经细胞抗体阳性。对于抗神经元表面抗原抗体和部分抗神经突触胞内抗原抗体（例如GAD抗体）推荐的方法学是基于细胞底物的实验（cell based assay，CBA），其他方法学包括蛋白印迹法、基于组织底物的实验（tissue based assay，TBA），建议对患者配对的脑脊液与血清标本同时进行检测。由于单纯血清抗神经元抗体检测可能会导致假阳性或假阴性结果，而脑脊液检测可以提高结果的准确性。在目前国内外报道的15例抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎患者中，除了2例仅血清抗突触蛋白-3α抗体阳性，1例未详细描述，其余12例血清和脑脊液抗突触蛋白-3α抗体均阳性。本例经CBA法检测提示血和脑脊液均为突触蛋白-3α抗体阳性，进一步TBA提示患者血清和脑脊液均与大鼠全脑发生免疫反应，表现为神经元膜抗体样阳性荧光，最终确诊为抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎。
免疫疗法仍是目前指南推荐的治疗自身免疫性脑炎最有效的方法。目前用于治疗自身免疫性脑炎的一线药物有类固醇激素、血浆置换或静脉注射免疫球蛋白。如果一线干预措施失败，二线选择包括利妥昔单抗（抗CD20受体单克隆抗体）、环磷酰胺（DNA烷化剂）和其他化合物如霉酚酸酯和硫唑嘌呤等。在目前国内外报道的15例抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎在接受了类固醇激素、免疫抑制剂或血浆置换治疗后，有9例临床表现改善，2例临床症状无改善，4例死亡。部分病例预后不良、甚至出现死亡，原因可能与患者临床症状的严重程度及免疫治疗效果不佳有关。文献报道，部分病例的临床症状与重症NMDAR脑炎相似，早期一线免疫治疗至关重要。本例给予激素治疗后症状显著改善。
综上所述，抗突触蛋白-3α抗体相关脑炎是一种非常罕见的自身免疫性脑炎，在发病初期具有非特异性的前驱感染症状或者情绪改变，随后迅速出现癫痫、记忆力减退、精神错乱、意识丧失、中枢性低通气、行为异常和言语障碍等。一部分病例合并其他自身免疫抗体，部分患者脑磁共振异常，部分患者预后不良，甚至出现死亡。因此当患者出现上述表现时，临床应想到该病的可能，进而完善相关辅助检查明确诊断及指导治疗，从而最大程度减少患者残疾及挽救患者生命。
(参考文献 略)
引用本文：Wang P, Sun L, Wei Y, Cheng L, Cheng H, Shi P and Xu Y (2025) Neurexin-3a IgGmediated autoimmune encephalitis: a case report and literature review. Front. Immunol. 16:1542578.doi: 10.3389/fimmu.2025.1542578 （作者：王蘋、孙琳、魏艳、程玲、程浩洋、石佩玉、徐营营）