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大环面手性结构在主-客化学、功能材料及药物研发等领域都具有很好的应用潜力。然而，相较于其他类型手性化合物合成与应用研究，有关大环面手性化合物不对称合成研究的报道却非常有限且充满挑战。清华大学汪舰教授团队长期致力于氮杂环卡宾（NHC）不对称催化研究，并取得了一系列重要成果（Nat. Commun. 2019, 10, 3062; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3767-3771; Nat. Commun. 2018, 9, 611; J. Am. Chem. Soc. 2016, 136, 4706-4709; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1820-1824; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1629-1633; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 656-659; etc.）。近日，在课题组前期有关大环面手性研究工作积累的基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202316739; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202412805），结合不对称串联催化的研究现状，汪舰教授团队提出了通过金属钯与氮杂环卡宾串联催化的不对称环化反应策略，解决了该类骨架的快速高效不对称构建问题（Scheme 1c），成功实现了一系列官能团化大环面手性化合物的高效构建。相关成果发表在Chem. Sci. 2024, 5, 19599上，汪舰教授为唯一通讯作者，清华大学药学院博士后杨公明为文章第一作者。

图1. 研究背景及本文研究内容（来源：Chem. Sci.）

目前的报道主要集中于分子内的不对称大环化和前手性大环化合物的不对称转化反应研究，这两种策略都需要ansa-链的预组装，且反应底物制备步骤繁杂，这也很大程度限制了有关大环面手性化合物的研究。因此发展简洁高效构建该类化合物的新策略有着重要理论及实际意义。

作者首先以6-溴香兰素衍生物1a和碳酸乙烯亚乙酯类化合物（VEC）2a为模板底物对反应条件进行了优化，结果可知：碱及氮杂环卡宾催化剂的亲核能力对该反应有着非常大的影响。最终在一系列因素考察后获得最优反应条件，并以72%的收率和96%的ee值得到目标产物3a（图2）。

图2. 反应条件优化（来源：Chem. Sci.）

在获得最优反应条件后，作者首先对碳酸乙烯亚乙酯类化合物（VECs）2进行了考察，结果如图3所示：结果表明该方法对各种类型取代的VECs都有着良好的兼容性，并都以优异的对映选择性得到相应的大环面手性产物。

图3. VECs类底物拓展（来源：Chem. Sci.）

随后作者又对模板底物中芳基醛类底物1的多样性进行了考察，结果如图4所示。结果表明：当底物芳基上进行各类不同电性及位阻的取代基时，该反应都能够顺利进行并高对应选择性地产出相应的大环面手性产物。另外，作者还对ansa-链的前体的多样性进行了考察，结果显示，该方法对各类不同的链都具有良好的兼容性，并实现了一系列不同环系取代大环面手性环蕃的高效构建。

图4. 芳基醛类底物拓展（来源：Chem. Sci.）

在完成底物拓展实验后，作者对目标产物大环面手性的热力学稳定性进行了详细研究（结果如图5所示）。随后，作者对该方法的操作稳定性及实用性进行了进一步研究（如图6所示），结果表明该方法具有良好的稳定性，同时通过简单转化实现了新型多手性元素化合物6的快速合成。

图5. 产物热力学稳定性研究（来源：Chem. Sci.）

图6. 产物转化研究（来源：Chem. Sci.）

最后，作者对该反应的机制进行了研究，通过控制实验设计，以及中间体的分离和表征，并结合前期相关领域研究的报道，最终作者提出了金属钯与氮杂环卡宾不对称接力催化的可行机制（如图7所示）。

图7. 反应机制研究（来源：Chem. Sci.）

在该工作中，汪舰教授团队首次提出了通过金属与氮杂环卡宾不对称串联催化构建大环面手性化合物的策略。实现了一系列高光学活性大环面手性化合物的高效合成。该方法具备条件温和，高收率和高对映选择性，底物适用范围广，官能团耐受性好，产物易转化等特点。该研究为大环面手性化合物的快速构建研究提供了新的启示和理论指导。

该研究成果发表于国际化学领域权威期刊Chemical Science上。该论文第一作者为清华大学药学院博士后杨公明，通讯作者为清华大学药学院汪舰教授。研究工作得到了国家自然科学基金委员会和中国博士后科学基金的资助。