‘本材料仅供中国大陆境内的医疗卫生专业人员作为学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人员在做出任何与治疗有关的决定时，应根据患者的具体情况，参照药监局核准的药品说明书。如果您不是卫生医疗专业人士，请勿阅读和/或传播本材料。’
慢性疼痛的管理一直是临床治疗中的关键挑战，严重影响着患者的生活质量与预后。炎症性关节炎，如类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）和中轴型脊柱关节炎（axSpA），作为常见的自身免疫性疾病，其引发的慢性疼痛更是让患者苦不堪言。更有一部分患者在炎症得到控制后，仍遭受着残余疼痛的折磨1。有研究表明，神经病理性疼痛和可塑性疼痛，往往是TNF抑制剂等生物制剂治疗以后的残留症状，对患者的生活质量影造成影响2。乌帕替尼（UPA）是一种高选择性JAK1抑制剂，通过抑制细胞内JAK1的活性，干扰细胞信号传导通路，从而降低炎症介质的产生3。近年来，乌帕替尼在治疗多种自身免疫性疾病中展现出显著疗效，尤其是在RA、PsA和axSpA等疾病中，其快速缓解疼痛和改善疾病活动度的能力备受关注1。然而，乌帕替尼在疼痛管理中的具体作用机制仍不完全清楚。
近期，一项发表于《Brain Behavior and Immunity》的基础研究，为我们揭示了乌帕替尼这一新型药物在调控疼痛相关通路及脑源性神经营养因子（BDNF）表达方面的潜在机制1，为慢性疼痛的治疗带来了新的希望。本文将结合该研究内容，深入解读乌帕替尼缓解疼痛的作用机制，展望在炎症性关节炎的疼痛管理中的应用前景。
图.乌帕替尼通过抑制JAK-STAT通路，下调P2X4R表达，减少BDNF的分泌和产生，最终改善疼痛
小胶质细胞中的BDNF及其他疼痛介质是慢性疼痛形成 “自我持续循环”的推手
炎症性关节炎中的疼痛涉及多种机制，包括关节和关节周围结构的炎症、关节重塑和破坏、外周伤害感受器敏化以及中枢神经系统（CNS）的放大。来自外周到CNS的重复伤害性输入导致背根神经节(DRG)和脊髓背角神经元的功能变化，持续的刺激可能促进突触可塑性和神经元过度兴奋，导致中枢敏化。最初由炎症触发的疼痛可能逐渐变得自我持续，由中枢和外周敏化机制驱动，最终独立于任何正在进行的外周炎症而持续存在1。
在这种情况下，小胶质细胞在启动、放大和维持异常疼痛感觉中的关键作用已被充分证实。在炎症条件下，小胶质细胞呈促炎表型，产生包括脑源性神经营养因子（BDNF）、白介素（IL）-1β在内的不同介质，IL-1β可作为神经炎症的关键调节因子并有助于维持异常疼痛状态；BNDF作为神经营养因子家族成员，是外周和中枢敏化的关键调节因子，在DRG神经元合成后运输至脊髓背角初级传入神经元的中央末端，调节背角神经元的活动，并可能通过逆行信号传导影响DRG神经元，从而影响疼痛刺激的传递1。
IL-6作为JAK1依赖的促炎细胞因子，参与神经元敏化，能增强BDNF表达，从而在慢性疼痛中维持外周和中枢敏化。IL-6还能调节多种疼痛介质，引发炎症级联反应。JAK/STAT通路的激活通过促进IL-6的释放来促进这种炎症反应，进一步维持神经炎症和神经元过度兴奋。外周伤害感受纤维的过度活跃，可导致进一步的小胶质细胞激活，其特征是三磷酸腺苷（ATP）依赖的P2X4受体（P2X4R）刺激以及包括BDNF和IL-1β在内的炎症介质的释放，形成自我持续循环1。
本研究开发了一个体外实验模型，使用促炎人类单核细胞来源的小胶质样细胞（M1-MDMi），以评估胶质来源的神经营养因子和疼痛相关基因的表达。此外，为了研究乌帕替尼治疗在抑制JAK/STAT通路后对疼痛缓解的确切机制，研究特别调查了乌帕替尼治疗对BDNF和IL-1β产生的影响，以及其对疼痛相关基因表达的影响1。
乌帕替尼可打破炎症性关节炎慢性疼痛的“自我持续循环”，助力缓解疼痛
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研究材料与方法
从健康供体外周血单核细胞中分离单核细胞，在特定培养基中培养。第1天单核细胞和淋巴细胞多为圆形且部分悬浮；第5天贴壁细胞呈细长形态；第10天细胞开始分枝；第12天用脂多糖（LPS）和干扰素–γ（IFN-γ）处理，诱导出促炎表型的M1-MDMi细胞。随后，将培养物分为6个实验条件，其中50%的培养物额外用IL-6处理。根据初步剂量反应实验和文献数据，用不同浓度（0.1 μM和1 μM）的乌帕替尼处理M1-MDMi细胞。对于ATP实验，在UPA和IL-6处理结束前3小时向培养物中添加ATP。
研究通过光学显微镜与免疫荧光技术、流式细胞术、蛋白质免疫印迹法、ELISA试剂盒、RNA测序等方法进行全面分析，以探究乌帕替尼对细胞表面标记物、细胞内BDNF水平、IL-1β水平、BDNF相关基因表达以及P2X4R表达等方面的影响。
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研究结果
乌帕替尼治疗可降低M1-MDMi细胞中BDNF和IL-1β的水平
流式细胞术分析显示，与未处理细胞相比，用0.1和1 μM浓度的UPA处理的M1-MDMi细胞中BDNF的细胞内水平显著降低（图1A）。经IL-6刺激后，两种不同浓度的UPA同样能够显著降低BDNF水平（图1A）。ELISA试剂盒检测发现，在经IL-6刺激后的M1-MDMi细胞中用0.1 μM UPA处理时，IL-1β的水平显著降低（图1B）。
**p = 0.007，*p = 0.03
图1.UPA对M1-MDMi细胞中BDNF及IL-1β的影响
免疫荧光分析证实，用UPA处理后，M1-MDMi细胞内BDNF的表达显著降低。与流式细胞术观察到的结果一致，在IL-6刺激后，使用UPA处理同样可显著降低细胞中的BDNF表达（图2）。
**未处理vs UPA 0.1uM，p = 0.004；***未处理vs UPA 1uM，p = 0.0007；***IL-6 vs IL-6+UPA 0.1uM，p = 0.0006； ***IL-6 vs IL-6+UPA 1uM，p = 0.0006。
图2.UPA和IL-6对M1-MDMi细胞中BDNF水平影响的免疫荧光分析
乌帕替尼可降低经ATP处理的M1-MDMi细胞内BDNF的分泌和表面P2X4R的表达
经ATP处理后，M1-MDMi细胞内BDNF表达和分泌均显著增加，同时P2X4R水平也高于未用ATP激活的M1-MDMi细胞（图3A、B、C、D）。经ATP处理后，IL-6诱导的细胞内BDNF表达和细胞表面P2X4R水平均高于未用IL-6刺激的M1-MDMi细胞（图3A、B、C）。
图3A：**p = 0.007；图3B：**p = 0.002；图3 ：**p = 0.007， *p = 0.03.
图3.UPA对经ATP处理的M1-MDMi中BDNF和P2X4R的影响
经ATP处理后，用不同浓度的UPA处理经IL-6刺激的M1-MDMi细胞，可显著降低细胞内BDNF分泌和细胞表面P2X4R表达（图3A、B、C）。用0.1 μM UPA处理可显著降低经IL-6刺激的M1-MDMi细胞上清液中的BDNF浓度（图3D）。
乌帕替尼可下调与JAK/STAT通路、神经炎症和IL-1β信号通路相关的基因表达
无论有无IL-6刺激，UPA在0.1 μM和1 μM浓度下均下调了M1-MDMi细胞中JAK/STAT通路、神经炎症和IL-1β信号通路相关基因的表达（图4）。
图4.UPA对JAK/STAT通路、神经炎症和IL-1β信号通路相关基因表达的影响
乌帕替尼可下调与急性疼痛和慢性疼痛相关的基因表达
无论有无IL-6刺激，UPA在0.1 μM和1 μM浓度下均下调了M1-MDMi细胞中急性疼痛和慢性疼痛相关的基因表达（图5）。
图5.UPA对急性疼痛和慢性疼痛相关基因表达的影响
结 语
本研究通过体外实验深入探究了乌帕替尼在调控疼痛相关通路及BDNF表达方面的作用机制。结果表明，乌帕替尼通过抑制JAK/STAT通路，不仅下调了BDNF的表达与分泌，还减少了IL-1β等促炎细胞因子的产生，同时调控了P2X4受体的表达。这些发现为乌帕替尼在疼痛管理中的应用提供了分子水平的证据，不仅说明了乌帕替尼对于伤害性疼痛，神经病理性疼痛和可塑性疼痛三种疼痛都有潜在缓解作用，而且再次证实了其对炎症性关节炎患者疼痛管理的潜力。未来通过深入研究乌帕替尼改善疼痛的作用机制和靶点，我们可以为其在RA、PsA和axSpA患者的疼痛管理中的优化使用提供科学依据。相信随着研究的不断深入，乌帕替尼将成为炎症性关节炎治疗领域的重要药物之一，为更多合并慢性疼痛患者带来希望和福音。
参考文献
1.Vomero M, et al. Upadacitinib regulates pain-related pathways and BDNF expression in human monocyte-derived microglial-like cells. Brain Behav Immun. 2025 Jul 11;129:778-786.
3.Mohamed MF, et al. Upadacitinib: Mechanism of action, clinical, and translational science. Clin Transl Sci. 2024 Jan;17(1):e13688.
审批号：CN-RNQ-250245
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