微精选

      大脑结构如何与功能相关，是神经科学中一个关键且悬而未决的问题。在此，我们描述了健康足月新生儿（n=239）中结构-功能耦合的区域差异，捕捉了皮层区域的结构连接与其协同神经活动模式相关的程度。区域性结构-功能耦合在整个皮层中呈异质性模式，在听觉、外侧前额叶和顶下皮层的耦合较高。在生命第一个月内，平均结构-功能耦合与年龄呈负相关，在初级感觉系统中，特别是在听觉和躯体运动区域，可见与年龄相关的下降。结构与功能的与年龄相关的“解耦”反映了功能连接模式日益分离和白质连接模式日益整合。值得注意的是，在考虑了年龄因素后，出生时背侧注意、扣带-岛盖和视觉系统中的较高结构-功能耦合与一岁时对人脸的更快视觉空间注意力相关。这些结果为了解整个皮层结构和功能连接的发育提供了宝贵的见解，包括生命第一个月内结构-功能耦合的区域间差异如何可能塑造日后的注意力。本文发表在PNAS杂志。

意义
     生命第一个月是脑部发育的关键时期，大脑的结构和功能会迅速重构。然而，在此期间，结构连接和功能连接如何重组以支持注意力和行为，我们对此仍知之甚少。在此，我们发现年龄与新生儿功能连接模式与结构连接模式的“解耦”有关，并且这种情况发生在生命早期发育的感觉脑区。此外，出生时区域特异性的结构-功能耦合与一岁时的注意力独立相关。这些发现对于新生儿期人脑回路的模型具有广泛的意义，并有助于阐明与注意力改变显著相关的神经发育障碍的潜在机制。

关键词：脑发育 婴儿 连接性 注意力

正文

     出生后即刻的时期是人类大脑发育的关键窗口。包括树突分枝、突触增殖、胶质祖细胞的分化和迁移以及轴突髓鞘化在内的基本过程，都以相互关联的方式迅速发生，同时产后环境开始影响持续的大脑发育。新兴的大脑功能和协同同步的神经活动，都以区域间快速发育的轴突连接骨架为基础。在产后时期，大脑功能由外部环境塑造和调整，而底层的结构连接则迅速发展。这种大脑结构和功能的快速重构，是新生儿行为和认知显著发展的基础，在生命的第一年内出现了视觉、运动和注意能力。新生儿期的大脑结构和功能，在单独研究时，对日后发育中的行为和认知具有预测性。然而，在产后即刻时期，大脑结构和功能在整个皮层中是如何相关的，以及这种耦合是否有行为后果，我们对此尚不甚了解。

       无创神经影像和网络神经科学技术的发展，使得在产后即刻时期对全脑皮层连接模式的检查和表征成为可能。在早期发育过程中，测量不同脑区之间协同激活的功能连接模式变得越来越模块化和分离，将皮层处理分为专门用于特定功能的离散系统。评估白质组织和区域间物理连接的结构连接模式也经历着精炼，在产后即刻时期和进入幼儿期，整个皮层的连接性更强，整合性也随年龄增加而增加。这种结构和功能连接模式的精炼可以用皮层网络结构的度量来表征。与大脑成熟相关的两个关键网络结构属性是网络分离，即存在密集互连的脑区组或子网络，以及网络整合，即信息能多快地从分布式脑区组合。先前的工作表明，网络分离和网络整合都随年龄增加而增加。研究全皮层连接模式对于详细描述大脑的整体发育至关重要，而不仅仅是检查特定回路或区域集内的关联。然而，在早期发育过程中，全皮层白质连接模式如何与全皮层功能连接模式相关，研究较少，这限制了我们对结构和功能大脑发育之间的关系如何可能影响社会情感和认知技能或精神或神经发育障碍发展的理解。

      结构和功能连接的模式在整个皮层中以区域特异性的方式汇合和分歧。为了检查这种变异，研究评估了区域性结构-功能耦合，它捕捉了一个皮层区域的结构连接与其功能连接连接（即，跨区域自发神经活动协同波动模式的相似性）相关的程度。因此，一个具有高结构-功能耦合的区域，其结构和功能连接模式与皮层其余部分之间存在强相关性。结构-功能耦合的区域异质性反映了皮层属性的分化，包括皮层内髓鞘化、分子、细胞和层状分化，以及兴奋与抑制的平衡。在年龄较大的儿童和成人中，结构和功能的区域耦合符合一个皮层层级，在进化上保守的初级感觉区耦合较强，而在进化上扩展的跨模态联合区耦合较弱。然而，内侧前额叶和前扣带皮层通常是显著的例外，其结构-功能耦合比根据其在皮层层级中跨模态端的位置所预期的要强。

     评估结构-功能耦合的替代方法，采用更复杂的方法，发现在年龄较大的儿童和成人中，整个皮层的耦合区域变异模式相似。一种常见的方法是使用从结构连接组获得的网络通信度量在一个多元回归模型中，一个区域的结构-功能耦合然后由功能连接模式能多好地被这个多线性模型预测来定义。在这些研究中，捕捉间接结构连接的度量以及区域间的欧几里得距离，往往最能预测区域功能连接模式。还有另一种捕捉结构-功能耦合的方法，是将结构连接组的特征分解与大脑区域的功能活动联系起来。

      重要的是，结构-功能耦合与认知和执行功能的差异相关，并且在精神和神经发育障碍中发生改变。在5至22岁的儿童和青少年中，额顶和默认区域中较强的结构-功能耦合与较高的普通智力相关，而在8至22岁的青少年中，较好的执行功能表现与外侧前额叶和枕叶皮层中较强的结构-功能耦合以及躯体运动皮层中较弱的耦合相关。在成人中，结构-功能耦合的个体差异与知觉转换任务期间的认知灵活性和评估多个认知领域的综合认知分数相关，尽管关联的方向性因区域而异。此外，结构-功能耦合在多种神经发育和精神障碍中发生改变，包括注意缺陷/多动障碍（ADHD）、自闭症谱系障碍（ASD）、癫痫、双相情感障碍和精神分裂症。值得注意的是，在ADHD中发现控制和默认脑区的结构-功能耦合较弱，耦合减少的幅度与症状的严重程度相。尽管这些在年龄较大的儿童和成人中的研究很有启发性，但新生儿期是一个根本不同的神经发育时期，因此，很难从这些年龄较大群体的工作中推断新生儿的结构-功能耦合。因此，研究生命早期结构-功能耦合的发育轨迹，以了解改变的模式如何可能增加日后障碍的风险，至关重要。

      在婴儿和幼儿中评估认知表现很困难，精神健康障碍的诊断通常在发育后期发生。然而，我们可以在早期发育中测量一个重要的前兆，那就是注意力。注意力的发展在生命早期至关重要，因为注意力塑造了为后续知觉、行动、学习和记忆选择的信息。婴儿操纵物体或使用手臂和腿在世界中移动的能力有限，因此视觉注意力是婴儿获取信息和了解周围环境的关键手段。注意力的调节是婴儿学会的第一种自上而下的情绪调节形式，对于依赖经验的神经回路发展至关重要。婴儿期的视觉注意力与日后发育中的认知和语言能力相关。视觉注意力的改变是几种神经发育和精神障碍的显著早期标志，一岁时的视觉注意力变异与日后焦虑和抑郁行为的发展以及情绪理解和心理化能力相关。生命第一年内视觉注意力的差异也可能是神经发育障碍的早期预警信号，如ASD。

      在此，我们开始填补这一空白，描述健康足月新生儿中结构-功能耦合的地形，并描绘其在生命第一个月内的发育演变。具体来说，我们采用一种直接的方法来研究结构-功能耦合，遵循先前的工作，探究基于纤维束示踪的直接白质连接度量与静息态功能连接模式的对应程度。为了理解与年龄相关的结构-功能耦合背后的发育模式，我们分别探究了功能和结构皮层网络结构中与年龄相关的变化模式。最后，我们试图了解出生时结构-功能耦合的个体差异对日后行为的影响，检验较高的结构-功能耦合是否与一岁时更好的视觉空间注意力独立相关。

材料与方法

参与者

      新生儿是作为早期生活逆境、生物嵌入和精神障碍发展前兆风险（eLABE）队列的一部分招募的，其参与者是March of Dimes研究下招募的。孕妇在第二和第三孕期之间被招募并入组。研究的纳入标准包括说英语、母亲年龄18岁或以上以及单胎出生（有关详细的参与者信息，请参见SI附录，表S1）。有酒精或其他物质滥用史的妇女被排除。由一名神经放射科医生（J.S.S.）和一名儿科神经科医生（C.D.S.）审查了解剖MR图像。如果受试者有脑损伤证据或早产（<37周胎龄，GA），则被排除在当前分析之外。其他排除标准包括妊娠并发症（但不包括妊娠期糖尿病或高血压）和已知的胎儿异常，包括宫内生长受限。这项研究得到了华盛顿大学圣路易斯分校人类研究委员会的批准，并从所有参与者的父母那里获得了知情同意。

      出生时，扫描了385名参与者，参与者因以下原因被排除：出生时<37周胎龄（n = 54），脑损伤（n = 17），新生儿重症监护室停留>7天，需要插管或胸管，抗生素使用>3天，心脏病或代谢紊乱（n = 36），出生体重<2,000克（n = 1），以及IRB排除（n = 1）。有306名参与者不符合任何这些排除标准（注意，有些符合多个排除标准）。

     在306名有资格被纳入研究的参与者中，261名参与者有可用的功能MRI（fMRI）数据，255名有可用的弥散MRI数据。新生儿因以下原因被排除在功能MRI分析之外：没有可用于配准的T2（n = 27），没有收集fMRI数据或在运动审查后可用fMRI数据<10分钟（n = 12），或fMRI数据中存在可见伪影（n = 7）。新生儿因以下原因被排除在弥散MRI分析之外：单波段参考图像伪影（n = 7），没有可用于配准的T2（n = 21），配准失败（n = 7），没有或仅收集了部分弥散序列（n = 10），以及eddy中的离群值SD大于或等于5（n = 6）。总共有n=239名健康的足月新生儿，年龄在38至45周胎龄后，出生时既有可用的弥散成像数据，也有可用的功能MRI数据（n = 239, 45%女性，扫描时年龄M = 41.4周，SD = 1.28周，胎龄M = 38.9周，SD = 1周）。

MRI采集

     成像是在不使用镇静药物的情况下，使用3T Prisma扫描仪（西门子公司）和64通道头线圈进行的。在扫描期间，收集了T2加权结构图像（矢状面，208个切片，0.8毫米各向同性分辨率，回波时间，TE = 563毫秒，重复时间，TR = 4,500/3,200毫秒）。使用血氧水平依赖（BOLD）梯度回波-平面多波段序列收集静息态fMRI数据（72个切片，2.0毫米各向同性分辨率，回波时间=37毫秒，重复时间=800毫秒，多波段因子=8，每次运行420个体素）。在每次扫描期间，获取自旋回波场图（至少1个前后向和1个后前向），参数相同。根据婴儿对扫描的耐受情况，采集了2到9次5.6分钟的fMRI BOLD扫描。在扫描期间，使用帧间集成实时MRI监测来监测实时参与者运动。弥散MRI扫描作为两次5分钟的运行采集（80个切片，全脑覆盖，1.75毫米各向同性分辨率，回波时间=79.4毫秒，重复时间=2,500毫秒，多波段因子=4，在b=500至2,500秒/平方毫米的三个壳层上采样108个b值，24、86和96个方向），在每次运行中穿插七个b=0的图像，相位编码方向反转（前→后和后→前），用于磁化率和涡流失真校正。

成像预处理

      fMRI预处理包括校正由交错采集引起的强度差异、偏置场校正、将每次运行的强度归一化为全脑模态值1,000、在运行内和跨运行进行线性重排以补偿刚体运动，以及将BOLD图像线性配准到成人Talairach各向同性图谱，在一个步骤中完成。新生儿从BOLD配准到个体T2，再到这个队列的群体平均T2，再到711-2N Talairach图谱。使用FSL TOPUP工具箱计算场失真校正，并使用applytopup应用失真校正。

      在初始预处理后，如下所述审查受运动污染的帧。接下来，我们使用墨尔本儿童区域脑图谱（MCRIB）作为基于表面的新生儿划分方法，为每个受试者生成表面。使用从人类连接组项目改编的既定程序，将体积静息态BOLD时间序列映射到受试者特定的表面，这些程序在Connectome Workbench 1.2.3中实现。

      映射到表面后，每个数据集都经过静息态fMRI预处理。数据经过以下步骤处理：i）噪声回归，包括白质、心室、轴外脑脊液和全脑，以及从头部运动得出的24参数Friston扩展回归量，和ii）带通滤波（0.005赫兹 < f < 0.1赫兹），在运行内去均值和去趋势，在运行内插值审查的帧。使用球面配准将fMRI数据跨受试者对齐到“fs_LR32k”表面空间。使用测地线2D高斯核（σ = 2.25毫米）平滑表面数据的时间进程。

     新生儿fMRI数据在FD > 0.25毫米时进行审查，附加限制是只包括至少3个连续帧FD < 0.25毫米的时期。这个FD阈值是在考虑了婴儿头部半径较小(17)并审查了几个受试者的运动轨迹后选择的。为了被纳入研究，要求在审查后保留至少10分钟（750帧）的fMRI数据[M = 16.6分钟（1,251帧），范围=10.1至41.9分钟]。为了解释任何可能与头部运动或分析中包含的数据量相关的功能连接模式，我们计算了i）审查后保留的帧数和ii）每个个体受试者的未审查帧的平均FD，并将这些值作为受试者级别的协变量纳入所有分析。

     使用eddy对弥散图像进行涡流和受试者运动校正。使用eddy_quad从eddy输出计算弥散扫描期间的平均运动，并作为协变量纳入所有模型。使用FSL的bedpostx将概率弥散模型拟合到每个新生儿的DWI数据，该模型使用马尔可夫链蒙特卡洛采样来建立每个体素的纤维方向和弥散参数的分布。我们使用了带有伽马弥散率分布的多壳球棒模型，并为每个体素模拟了多达两个交叉纤维。

     新生儿弥散图像使用imgreg_4dfp（4dfp Suite）、FLIRT和bbregister线性配准到原生T2w空间，然后使用AntsJointFusion组合成一个单一的配准。使用Connectome Workbench的ribbon constrained选项将333区域划分中的表面区块投影到T2体积空间。这些区块还被掩蔽以排除白质和脑脊液区域，然后使用FLIRT配准到新生儿弥散空间。为了减轻插值导致的区块之间的任何重叠，将配准后有多个区块分配的体素从任何重叠的区块分配中移除。将333区域划分中的每个皮层区域选为种子区域，并使用概率纤维束示踪计算其与332个其他区域中每个区域的连接强度。使用probtrackx2运行概率纤维束示踪，该程序重复采样体素级纤维方向和弥散参数分布，以模拟指定种子和目标区域之间白质连接的空间轨迹和强度。应用了FDT中的默认跟踪参数（步长0.5，最大2,000步，每个种子体素5,000个样本，曲率阈值0.2）。纤维体积阈值设为0.025，并应用了20毫米的最小流线长度以排除虚假连接。应用了改进的欧拉流线法。由于概率纤维束示踪受距离偏见的影响，也应用了距离校正。在额外掩蔽后，333区域划分中的一些小区块与皮层带没有重叠，导致这些区块没有概率纤维束示踪。对于>5名参与者缺失的区块从分析中移除（9个区块）。

网络构建

     从333区域皮层划分(124)中提取每个参与者在每个时间点的残差平均BOLD时间序列。功能连接矩阵表示为一个图或网络。节点（脑区）之间的网络边由皮层表面上区域对之间时间序列的费希尔z变换皮尔逊相关表示。在所有分析中都使用了完全加权的功能连接矩阵。

      使用概率纤维束示踪估计333个区域中每对区域之间的结构连接权重，其中连接权重定义为连接每对脑区的概率流线数，结构连接矩阵同样表示为一个网络。连接权重被归一化为每个新生儿的总网络权重，以描绘新生儿之间的内在拓扑差异，并归一化为两个区块的灰质体积之和，因为Gordon333划分中的区块大小存在变异性。在检查间接连接对结构-功能耦合影响的补充分析中，我们计算了每个结构网络连接的加权通信性（SI附录，图S3）。网络通信性是一对区域之间所有长度路径的加权和，捕捉了通过间接和直接连接的通信能力。为了减轻使用概率纤维束示踪重建的密集加权网络中假阳性连接的影响，我们采用了一种基于一致性的阈值处理方法，该方法保留了在受试者中一致发现的连接，应用于75%的百分位，这消除了最不一致连接的前四分之一。我们根据在健康成人中得出的功能系统的定义，将脑区或节点分配到13个大规模功能系统（有时也称为“网络”）。

结构-功能耦合

      我们遵循先前的工作，将结构-功能耦合操作化为每个区域的结构和功能连接剖面之间的斯皮尔曼秩相关系数。区域连接剖面从新生儿的结构或功能连接矩阵的每一行提取，并表示为从单个节点到网络中所有其他节点的连接强度向量。然后，结构-功能耦合被操作化为这些向量的非零元素之间的斯皮尔曼秩相关系数，从而为每个区域和每个参与者产生一个结构-功能耦合值。使用非参数相关系数允许结构连接值分布的潜在非高斯性。对参与者的区域结构-功能耦合值进行平均，以创建一个平均皮层耦合图（图2）。由于纤维束示踪算法可能低估跨半球连接，鲁棒性分析还检查了在一个半球内计算的结构-功能耦合是否与全脑结构-功能耦合相似（SI附录，图S2）。

网络度量

      在整个皮层中，我们计算了网络分离和整合的摘要度量。网络分离指的是网络可以被细分为具有强、密集的模块内连接和弱、稀疏的模块间连接的组或模块的程度，可以用模块化质量指数（Q）来量化。网络整合是衡量信息能多容易地在不同的节点（脑区）之间组合的度量，通过参与系数来操作化，该系数量化了节点跨系统连接的多样性。参与系数分别在正负号网络上计算；我们对这两个估计值进行平均，以计算功能网络的平均参与系数。我们特别选择了适合加权、有符号网络的网络结构度量，这样我们就可以将功能网络结构的度量与结构网络结构的度量进行比较(。有关网络分析和网络分离与整合度量方程的更多详细信息，请参见SI附录，SI方法。

视觉空间注意力

      在1岁时，儿童完成了一个修改版的“情绪参与任务”（SI附录，SI方法）。这个任务由十八个2.74秒的试验组成。每个试验以一个面孔在屏幕中央开始，134毫秒后，一个面孔出现在中央面孔的左侧或右侧。然后两个面孔在屏幕上停留2.62秒后消失。在试验之间，实验者会根据需要展示引人注意的刺激（如Baby Shark）以将孩子的注意力吸引回屏幕。

      眼动追踪使用为婴儿和幼儿成功收集数据而优化的程序进行（SI附录，SI方法）。情绪参与任务使用Tobii Pro Lab软件（Tobii Technology）进行管理，眼动追踪使用Tobii Pro Spectrum采集，该设备使用瞳孔和角膜光反射来检测每只眼睛的注视位置，速率为120赫兹。面部感兴趣区域（AOIs）在数据收集前已预先编程，因此我们使用Tobii软件的自动命中/非命中计算进行数据提取。由于嘴部和眼部AOIs的数据质量较低，只检查了面部AOIs。

      对于每个有效试验，计算了TTFF、首次注视持续时间、总注视次数和总停留时间。对于外围AOIs，时间是从刺激开始而不是试验开始计算的。作为我们的视觉空间注意力度量，我们计算了每个参与者在所有有效试验中的平均TTFF，以及中央和外围面孔的平均TTFF。在所有眼动追踪度量的分析中，我们控制了参与者评估时的年龄和包含的有效试验百分比。总共有n=102名参与者既有出生时可用的成像数据，也有一岁时可用的眼动追踪数据。

统计分析

     为了表征结构-功能耦合与年龄之间的区域关联，我们使用线性模型来估计每个脑区的扫描时胎龄后年龄的效应，同时控制了出生时指定的性别、弥散和rs-fMRI序列中的扫描仪内运动，以及审查后保留的rs-fMRI总帧数（FD < 0.25毫米）。对每个划分的皮层区域分别拟合模型，并使用FDR校正对区域间的p值进行校正，并将统计显著性设为PFDR < 0.05。我们对每个参与者的区域进行平均，以获得平均全皮层结构-功能耦合的度量。我们还评估了一个全脑而非区域性的结构-功能耦合度量，就像在年幼儿童的结构-功能耦合的先前研究中所计算的那样(83, 84)，并发现了相似的结果（SI附录，图S3）。

     我们使用一种保留系统大小和覆盖范围的基于置换的方法，评估了年龄与结构-功能耦合之间的关联是否在特定的功能系统中更为显著。简而言之，我们对区域的系统分配进行置换，并在这些置换的系统中重新计算平均年龄β（10,000次重复）。然后，系统特定的平均年龄β相对于该系统的年龄效应的零分布表示为一个z分数，我们根据获得观察到的平均年龄效应的可能性计算了一个P值。

     在检查皮层网络结构的哪些属性可能驱动结构连接模式与功能连接模式的与年龄相关的解耦时，我们使用线性模型来测试扫描时胎龄后年龄是否与功能和结构网络的平均参与系数或模块化相关。在每个模型中，我们都包含了出生时指定性别和相关模态中扫描仪内运动的协变量。在功能网络结构的模型中，我们还包括了审查后保留的rs-fMRI总帧数和平均网络权重，以控制连接强度的全局差异。在结构网络结构的模型中，我们包括了颅内容量作为协变量，以控制可能影响纤维束示踪和区域间距离的头部大小差异，但没有包括平均网络权重，因为结构网络在预处理期间已经根据平均网络权重进行了归一化。

      为了调查区域性结构-功能耦合与视觉空间注意力之间的关系，我们首先使用一个线性模型来估计平均结构-功能耦合与视觉空间注意力（TTFF）之间的关联，同时控制了扫描时的年龄、眼动追踪评估时的年龄和包含的有效眼动追踪试验的百分比。我们对中央面孔的TTFF和外围面孔的TTFF都检查了相同的模型。接下来，我们探究了特定系统内结构-功能耦合与视觉空间注意力之间的关联，拟合了与全皮层模型具有相同协变量结构的系统特定模型。我们选择了六个先验系统来检查：视觉、躯体运动-手、躯体运动-口、背侧注意、腹侧注意和扣带-岛盖系统。我们对每个新生儿的系统内结构-功能耦合进行平均，然后拟合了视觉空间注意力的系统特定模型，检查了平均系统结构-功能耦合与TTFF之间的关联。对六个系统特定结构-功能耦合模型使用了FDR校正进行多重比较校正。

皮层图谱的比较

      从https://github.com/PennLINC/S-A_ArchetypalAxis检索了一个先前得出的感觉运动-联合皮层组织轴。为了量化S-A轴等级与观察到的年龄与区域性结构-功能耦合之间关联的关联，我们使用了斯皮尔曼秩相关，并使用考虑了神经影像数据中常见的空间协方差结构的基于自旋的空间置换检验来检验统计显著性。我们基于10,000次球面旋转生成了一个零分布，并将观察值与零分布进行比较。我们使用带有自相关空间异质性的脑代理图谱（brainSMASH）进行了额外的针对空间自相关调整的置换检验。我们基于1,000个保留空间自相关的代理脑图谱生成了一个零分布，并将观察值与零分布进行比较。

结果

     为了表征新生儿中结构-功能耦合的发展，我们首先量化了一个脑区的结构连接与神经活动协同波动模式相关的程度。利用从239名在38至45周胎龄后研究的健康足月新生儿收集的多模态神经影像数据，我们应用了概率弥散纤维束示踪技术，并通过构建两个匹配的333×333加权邻接矩阵，测量了皮层区域在静息状态下的功能连接，这两个矩阵分别代表了结构和功能连接组。结构-功能耦合被测量为每个区域的结构和功能连接剖面之间的秩相关系数（图1）。如果新生儿有可用的弥散扫描以及在运动审查后>10分钟的静息态fMRI（rs-fMRI）数据，则有资格被纳入（有关其他详细信息和SI附录，表S1的人口统计数据，请参见材料与方法）。

图1. 量化新生儿脑网络中的区域性结构-功能耦合。

     使用333区域的划分来定义结构和功能脑网络中的节点。功能脑网络是基于区域对之间自发血氧水平依赖（BOLD）活动波动的相关性构建的。结构脑网络是基于区域对之间连接概率的概率纤维束示踪估计构建的。对于每个新生儿，从结构或功能连接矩阵的每一行提取区域连接剖面，代表给定区域的连接模式。然后，区域性结构-功能耦合被测量为结构和功能连接剖面的非零元素之间的斯皮尔曼秩相关，从而为皮层的每个区域产生一个结构-功能耦合值。

整个皮层结构-功能耦合的变异性

     作为第一步，我们评估了结构-功能耦合的空间分布。值得注意的是，区域结构和功能连接剖面之间的耦合几乎完全是正的（平均ρ = 0.36, SD = 0.03），这与先前在儿童和青少年中的报告一致。这意味着即使在产后即刻时期，结构连接的模式也反映在功能连接中，反之亦然。结构-功能耦合在整个皮层中差异很大：在听觉、外侧前额叶、顶下、内侧前额叶和后扣带皮层中可观察到较高的结构-功能耦合（图2），而在额下和后视觉皮层中则较低。

图2. 整个皮层结构-功能耦合的变异性。 参与者平均结构-功能耦合投影在新生儿表面上。区域结构和功能连接剖面之间的耦合在整个皮层中是正的，在听觉、外侧前额叶和顶下皮层中观察到较高的耦合。

      先前在青少年和成人中的工作观察到，结构-功能耦合的区域变异对应于皮层组织的感觉运动-联合梯度，在梯度的感觉运动端结构-功能耦合较高，而在联合端较低。为了确定这在新生儿中是否也是如此，我们使用空间约束的基于旋转的置换检验（自旋检验）和一种保留距离依赖性空间自相关的基于模拟的方法（brainSMASH），检验了结构-功能耦合的区域变异与皮层组织的感觉运动-联合经典轴之间的对应关系。有趣的是，在新生儿中，区域结构-功能耦合与感觉运动-联合轴等级在区域间没有显著相关（ρ = 0.06, Pspin = 0.15, Pbrainsmash = 0.96），这表明结构-功能耦合沿感觉运动-联合轴的模式是在产后即刻时期之后出现的。

发育关联富集于初级感觉系统

      虽然先前关于区域性结构-功能耦合的工作主要集中在年龄较大的儿童和成人，但在此我们试图了解区域性结构-功能耦合在生命第一个月内是如何发展的。使用线性模型评估了结构-功能耦合与扫描时胎龄后年龄之间的区域关联，包括出生时性别、弥散和rs-fMRI序列期间的扫描仪内运动以及审查后保留的rs-fMRI总帧数作为协变量。在生命第一个月内，平均皮层结构-功能耦合与年龄呈负相关（β = −0.42, P < 1 × 10−11, 图3B）。与年龄相关的结构-功能耦合下降广泛分布于整个皮层：在听觉皮层、中央前回和后回以及旁中央小叶、外侧前额叶皮层和左后扣带回（图3A）。值得注意的是，与年龄相关的下降在初级感觉区域不成比例地富集（PFDR < 0.05, 图3C）。

图3. 年龄与结构-功能耦合的关联

  （A）扫描时胎龄后年龄与区域性结构-功能耦合之间关联的异质性模式，未经校正。颜色反映了年龄的标准化效应大小（βs）。

  （B）平均全皮层结构-功能耦合与胎龄后年龄呈负相关。每个点是一个参与者。

  （C）胎龄后年龄与区域性结构-功能耦合之间的关联，在PFDR < 0.05时通过了区域间的FDR校正。

  （D）将皮层划分为功能系统，用于评估年龄效应。SM-hand：躯体运动-手；SM-mouth：躯体运动-口。

   （E）结构-功能耦合的年龄效应在初级感觉系统中富集。箱线图显示了年龄效应大小的中位数和四分位距；每个点是一个单独的区块。

     为了更好地理解整个皮层中与年龄相关的结构-功能耦合下降的变异模式，我们询问了年龄与区域性结构-功能耦合之间的关联是否可能在特定的功能系统中更为显著。年龄对结构-功能耦合的影响大小在不同的功能系统中有所不同，在听觉和躯体运动-手系统中负年龄效应最强（基于置换的P < 0.05, 图3D），这与生命最初几年初级感觉区域发生最显著的发育变化相一致。

与年龄相关的“解耦”反映了功能分离和结构整合

      接下来，我们想问，皮层网络结构中什么样的发育变化模式可能驱动我们观察到的结构和功能连接的与年龄相关的解耦。因此，我们检查了与年龄相关的网络专业化度量的变化，特别是，在发育过程中显示出与年龄相关的变化的网络分离和整合度量(6, 69–71)。网络分离捕捉了网络被特征为密集互连、不同的节点（或脑区）组的程度，而网络整合评估了信息能多容易地传递到不同系统中的节点（区域）。为了捕捉分离，我们使用了模块化，它估计了网络可以被细分为具有强、密集的模块内连接和弱、稀疏的模块间连接的模块的程度（图4A）。为了捕捉整合，我们使用了参与系数，这是一个量化节点跨系统连接多样性的整合度量(73)（图4B）。

图4. 与年龄相关的解耦反映了功能分离和结构整合

   （A）网络分离捕捉了网络被特征为密集互连、不同的节点（或脑区）组的程度。模块化是一种分离度量，评估了网络可以被划分为具有强、密集的模块内连接和弱、稀疏的模块间连接的模块的程度。注意，模块是数据驱动的，不是先验定义为功能系统的。    

   （B）网络整合捕捉了信息能多容易地传递到不同系统中的节点（区域）。参与系数是一种整合度量，量化了节点跨系统连接的多样性；当一个节点均匀地连接到许多不同的功能系统时，它具有高的参与系数。

   （C）结构网络分离与胎龄后年龄呈负相关。

   （D）结构网络整合与胎龄后年龄呈正相关。

   （E）功能网络分离与胎龄后年龄呈正相关。

   （F）功能网络整合与胎龄后年龄呈负相关。

     我们首先检查了结构网络结构的度量，使用线性模型来测试年龄是否与网络分离和整合的度量相关，同时控制了出生时性别、扫描仪内运动和平均颅内容量。在结构网络中，模块化和平均参与系数呈负相关（r = −0.85, P < 0.001）。有趣的是，我们发现年龄与日益减少的分离和日益整合的结构网络结构模式相关：模块化与年龄呈负相关（β = −0.62, P < 1 × 10−16, ∆R2 = 0.26, 图4C），而平均参与系数与年龄呈正相关（β = 0.60, P < 1 × 10−15, ∆R2 = 0.24, 图4D）。

      我们接下来检查了功能网络结构的度量，使用线性模型来测试年龄是否与网络结构的度量相关，同时控制了出生时性别、扫描仪内运动、审查后保留的rs-fMRI总帧数和平均网络连接。在功能网络中，模块化和平均参与系数呈负相关（r = −0.59, P < 0.001）。值得注意的是，我们发现年龄与日益分离的功能网络结构模式相关：模块化与年龄呈正相关（β = 0.14, P = 0.016, ∆R2 = 0.02, 图4E），而平均参与系数与年龄呈负相关（β = −0.11, P = 0.018, ∆R2 = 0.01, 图4F）。因此，与年龄相关的结构和功能解耦反映了随着年龄增长，功能连接模式日益分离和白质连接模式日益整合，这表明在产后即刻时期，典型发育涉及功能和结构网络结构中相反的变化模式。

结构-功能耦合与1岁时视觉空间注意力的关联

     最后，我们试图了解出生时结构-功能耦合的个体差异对日后行为的影响。具体来说，我们想知道，在控制了与年龄相关的差异后，功能活动的更强结构支持是否可能促进婴儿的注意力。在一岁时，婴儿进行了一项眼动追踪任务，其中情绪化的面孔首先出现在屏幕中央，然后在短暂延迟（134毫秒）后，出现在屏幕的外围（图5A）。面孔对婴儿来说是一种显著且引人入胜的刺激；规范发育的研究表明，婴儿对脸部有注意力偏向。我们检查了结构-功能耦合的变异是否与此任务中的视觉空间注意力相关，该注意力通过中央和外围面孔的平均首次注视时间（TTFF）来估计，同时控制了评估时的年龄和包含的有效试验百分比。这个度量捕捉了婴儿在面孔出现在屏幕上时多快地注意到它。我们发现，出生时的平均结构-功能耦合与此任务中的反应时间呈负相关（β = −0.29, P = 0.002, ∆R2 = 0.07, 图5B），这表明在具有较高结构-功能耦合水平的新生儿中，视觉空间处理和对脸部的定向更快。

图5. 结构-功能耦合与1岁时视觉空间注意力的关联。

   （A）眼动追踪任务示意图。试验开始时，中央面孔（情绪化或中性）呈现，134毫秒后，外围面孔出现在右侧或左侧。两个面孔在屏幕上停留2.602秒。

   （B）出生时整个大脑更强的结构-功能耦合与1岁时更快的面部定向（平均TTFF）相关。

   （C）先验选择的功能系统。

   （D）背侧注意系统中更强的结构-功能耦合与1岁时更快的面部定向相关。

   （E）扣带-岛盖系统中更强的结构-功能耦合与1岁时更快的面部定向相关。

   （F）视觉系统中更强的结构-功能耦合与1岁时更快的面部定向相关。

     为了了解这种关系是特定于参与视觉空间处理的区域，还是在整个皮层中都观察到，我们评估了结构-功能耦合与视觉空间注意力之间的关联是否在特定的功能系统中更为显著。我们检查了视觉空间注意力与六个先验系统（根据其在视觉空间注意力中的参与选择(77–79)）中平均结构-功能耦合的关联：视觉、躯体运动-口、躯体运动-手、背侧注意、腹侧注意和扣带-岛盖系统。在所有被检查的系统中，平均结构-功能耦合都与视觉空间反应时间呈负相关，这表明较高的结构-功能耦合与更快的面部反应相关（SI附录，图S1）。然而，只有在背侧注意（β = −0.27, P = 0.002, PFDR = 0.010, ∆R2 = 0.096, 图5D）、扣带-岛盖（β = −0.25, P = 0.004, PFDR = 0.012, ∆R2 = 0.06, 图5E）和视觉系统（β = −0.27, P = 0.023, PFDR = 0.047, ∆R2 = 0.04, 图5F）中的结构-功能耦合在多重比较校正后显示出与视觉空间反应时间的显著关联，这表明视觉和注意系统中的结构-功能耦合与日后发育中的视觉空间处理有最特定的关联。

敏感性分析

     我们进行了一系列敏感性分析，以评估我们的结构-功能耦合结果是否对方法学变异具有鲁棒性。结构-功能耦合的区域变异性和与年龄的关联在不同的方法学方法中高度一致，包括：

     1）在一个半球内计算结构-功能耦合以考虑纤维束示踪中的跨半球偏见（SI附录，图S2）；

     2）使用网络通信性作为结构连接强度的度量，它捕捉了大量的间接白质通路（SI附录，图S3）；

     3）在计算结构-功能耦合之前对结构连接矩阵使用不同的阈值处理程序（SI附录，图S4）；

    4）在估计结构-功能耦合时通过协变欧几里得距离来考虑区域间距离（SI附录，图S5）。

      我们还检查了一个全脑而非区域性的结构-功能耦合度量，发现了相似的年龄和注意力关联（SI附录，图S6）。此外，我们调查了特定网络中的结构和功能连接如何与这个队列中的年龄和视觉空间注意力相关（SI附录，图S7和S8）。

讨论
     在这项工作中，我们利用一个大型新生儿队列的多模态成像，研究了生命第一个月内皮层结构-功能耦合的发展。我们观察到整个皮层中结构-功能耦合的异质性模式。与年龄相关的结构-功能耦合下降富集于在产后即刻时期经历显著发育的初级感觉区域。我们记录了功能连接模式日益分离和白质连接模式日益整合的现象，这可能是在新生儿期与年龄相关的解耦的基础，以及结构-功能耦合与1岁时注意力之间独立的区域特异性关联。在控制了年龄因素后，出生时背侧注意、扣带-岛盖和视觉系统中更强的结构-功能耦合与1岁时更快的视觉空间注意力相关。这些发现填补了我们对早期人类发育过程中白质结构如何重构以支持视觉空间注意力背后的协同神经活动的理解中的一个关键空白。

     结构-功能耦合的变异在新生儿皮层表面呈异质性模式。在年龄较大的儿童和成人中，结构-功能耦合存在相当大的区域变异，在沿中线的区域（内侧前额叶和前扣带皮层）通常存在较强的结构-功能耦合，而在外侧颞叶则较弱。我们在新生儿中也发现了区域结构-功能耦合的变异性，这表明白质结构与协同神经活动之间关系的变异性可能是脑网络的内在属性，或者至少在生命第一个月内存在并可被检测到。然而，我们的发现中显著缺失的是，与在成人和青少年中观察到的沿感觉运动-联合梯度对齐的基线区域结构-功能耦合的系统性变异。早期儿童期的其他工作也未能观察到与感觉运动-联合梯度对齐的区域结构-功能耦合的系统性变异，这表明在童年中期和青春期之间的干预期内，发生了沿皮层层级模式化的显著成熟。可能白质的延长的成熟，它在童年和青春期持续髓鞘化，是结构-功能耦合沿感觉运动-联合梯度模式化的主要原因。在新生儿中的研究观察到功能数据与皮层层级的对齐[例如，连接组梯度]；如果新生儿中不成熟的白质模式解释了观察到的结构-功能耦合模式化的缺乏，那么这些功能数据中的发现并不令人惊讶。我们确实观察到沿中线有更大的结构-功能耦合，这可能与生命早期从内侧到外侧的髓鞘化模式一致。

     区域性结构-功能耦合在生命第一个月内随年龄显示出显著的演变。我们发现了年龄与结构-功能耦合之间广泛的负相关，与年龄相关的耦合下降在听觉和躯体运动区域最为强烈。关于与年龄相关的变化方向性和结构-功能耦合发育变化的区域特异性的文献是混杂和矛盾的，这可能是由于研究的年龄范围不同以及检查年幼儿童的研究相对缺乏。我们发现的与年龄相关的结构-功能耦合下降的结果，与迄今为止对最年轻参与者（1至6岁和4.5至8岁）的两项大型、设计良好的研究的结果趋于一致，也与寿命研究的结果一致，但这些研究中只有一项检查了结构-功能耦合发育的区域变异。对年龄较大的儿童和青少年的研究通常发现，平均结构-功能耦合随年龄增加而增加。鉴于这些关联存在明确的发育变化，年龄范围、样本、数据质量或方法的差异很可能解释了不一致的发现。或者，结构-功能耦合的发育轨迹可能是非线性的，在产后即刻时期和幼儿期主要是负向的，然后进入青春期慢慢变得更正向，皮层层级上的成熟模式化变得分化。

     生命第一个月内发生的大部分大脑发育涉及初级感觉区域，包括白质成熟和自发性脑活动。对1至6岁儿童的纵向研究发现，初级感觉区域显示出结构-功能耦合的发育性下降，但从2至6岁开始，联合区域的结构-功能耦合出现增加。在8至23岁的青少年中也发现了感觉运动区域结构-功能耦合的与年龄相关的下降，尽管在这个年龄范围内的大部分年龄关联在联合区域是正向的。我们根据这些发现推测，结构-功能耦合可能随着发育在整个皮层中以时空有序的方式变化。具体来说，感觉系统中结构和功能连接剖面的分歧可能在早期发育中最为强烈，并通过晚期童年和青春期逐渐减弱，而高级系统中更紧密的耦合则在童年后期发展，并在青春期和进入成年期最为强烈。

     我们发现的白质结构模式与协同神经活动模式随年龄日益分歧，可能反映了几个不同的神经生物学过程。虽然尚不清楚是什么驱动了这种模式，但我们提供了一些推测。一种可能性是，新生儿中自发性脑活动的相关模式主要反映了与学习和记忆相关的稳态和巩固信号，而用弥散成像评估的物理轴突连接模式主要反映了成熟的形态发生梯度。因此，自发性活动模式可能更多地受到外部世界经验的塑造，表现为日益分离的功能网络，而连接不同区域的发育性白质连接的增长则显示出相反的模式。这些机制可能在皮层的不同区域以不同的速率发生。结构连接“指纹”，或个体特异性的白质连接模式，在生命的前5周内比早产儿的功能连接指纹显示出更少的发育变化。也就是说，白质连接模式在出生和出生后一个月之间高度自相似，以至于我们可以根据一个新生儿在35周龄时的白质连接模式来识别其在40周龄时的身份。功能连接模式则不具有这种自相似性。这些结果可能表明，在新生儿发育期间，一个更稳定的结构连接模式可能与一个更快速变化的功能连接模式同时存在。然而，婴儿中功能“指纹”的成功率在不同研究中差异很大，这可能是由于诸如运动和因头部位置导致的信噪比（SNR）变异等混杂因素造成的。这些混杂因素可能对结构连接模式的影响比对功能连接模式的影响更小或不同，因此也可能解释了早期发育中结构与功能连接指纹相对稳定性的差异。

     另一种可能性是，不同脑区之间日益增加的白质连接和整合直接促进了稀疏和分离的功能活动模式。在产后即刻时期，抑制性GABA能神经传递正在发展，GABA能中间神经元迁移到皮层，并且兴奋-抑制平衡的比率向更高的抑制倾斜，这关闭了皮层可塑性的窗口。如果发育中的白质连接与成熟的抑制性中间神经元网络形成突触，它们可能直接塑造日益稀疏、区域特化的自发神经活动，这然后反映为随年龄增长而减少的结构-功能耦合。这些理论并非相互排斥，可能同时发生；虽然是推测性的，但未来的工作可以利用动物模型来实验性地探究这些问题。

     我们发现，与年龄相关的结构和功能解耦反映了功能连接模式日益分离和白质连接模式日益整合。我们的发现与关于该年龄段结构和功能脑网络发展的独立工作线索一致。功能网络分离在生命最初几年迅速增加，而结构网络则随着年龄增长变得更加连接和整合。早期发育的纤维束（如内囊后肢和视辐射）的髓鞘化可能是在年龄增长的结构网络日益整合和连接的基础，但这种模式也可能由轴突直径、堆积和修剪的变化驱动，这些变化在初始髓鞘化之前导致各向异性的增加。弥散MRI的多室模型表明，未髓鞘化的白质各向异性的变化是由神经突密度（轴突生长或密度）的增加驱动的，而不是轴突一致性的增加。如果不同的机制在整个发育过程中对弥散成像观察到的变化有所贡献，这可能部分解释了不同年龄段结构-功能耦合发现的变异。

     值得注意的是，在控制了与年龄相关的解耦后，背侧注意、扣带-岛盖和视觉系统中较高的结构-功能耦合与1岁时更快的视觉空间注意力相关。注意力的发展在生命早期至关重要，因为注意力塑造了为后续知觉、行动、学习和记忆选择的信息，而注意力的改变可能是神经发育障碍的早期预警信号，如ASD。我们的视觉空间注意力任务特别涉及对脸部的定向，这对婴儿来说是一种特别显著的刺激，因此非常适合检查注意力的个体差异。值得注意的是，结构-功能耦合与注意力之间的正相关与观察到的与年龄相关的解耦相反，这可能表明存在独立的潜在机制。结构-功能耦合与视觉空间注意力之间的关联主要发生在发育较晚且尚未表现出结构和功能连接模式与年龄相关的解耦的区域。更具体地说，背侧注意、扣带-岛盖和视觉系统并未显示出特别强的年龄关联，这可能表明其结构-功能耦合的变异反映了与遗传和/或环境因素相关的个体差异，而不是新生儿期的发育变化。更强的结构-功能耦合可能允许这些系统中刺激驱动的活动在遥远的脑区之间更紧密地同步和更好地整合，从而在一岁时实现更快的注视行为。对ADHD的研究加强了结构-功能耦合在注意力中可能的作用，发现患有ADHD的成人和儿童的结构-功能耦合减少，成人中耦合减少的幅度与症状的严重程度相关。与ADHD相关的结构-功能耦合改变在控制和感觉系统中发现得最强烈，尽管只有一项研究检查了区域特异性。我们推测，出生时注意力相关区域的白质结构模式与自发神经活动模式之间更紧密的耦合可能对个体有利，并为新生儿大脑在随后的几年里配置最佳的注意力回路做好准备。需要对结构-功能耦合和注意力进行纵向研究，以检验这些理论并确定这些关联在发育过程中的展开方式。

局限性

     有几个局限性和这项工作的可能直接扩展需要强调：

      首先，我们检查了结构-功能耦合与年龄之间的横断面关联，但对童年和青春期的纵向样本的研究应检查个体内部结构-功能耦合在整个发育过程中的轨迹。结构-功能耦合在成年期被广泛发现与单模态-跨模态皮层层级对齐，这表明在出生和成年期之间的干预期内，可能发生了沿这个皮层层级模式化的结构-功能耦合的显著成熟，而对纵向样本的研究将使我们能够检查这种模式化是如何以及何时出现的。

     其次，已知弥散纤维束示踪算法会产生不能完全反映已知解剖连接的流线，并且涉及灵敏度与特异性之间的权衡。我们试图通过使用一种具有良好灵敏度的广泛使用的算法来平衡这些考虑，同时还应用了一种基于一致性的阈值处理程序来最小化假阳性连接的影响。

     第三，我们特别调查了基于纤维束示踪的直接结构连接度量以及一种网络通信度量与功能连接模式的对应程度。未来在新生儿中的工作可以探究更复杂的结构-功能耦合模型，例如包含间接连接的结构组织的多线性模型和基于谱图理论的模型，就像在年龄较大的儿童和成人中所做的那样。

     最后，关于白质结构发展与功能回路专门化之间先后关系的问题仍然悬而未决：是功能回路的变化塑造了特定白质连接的发展，还是现有的白质结构驱动了未来功能连接的变化？未来在出生后一年内进行多次时间交错的多模态成像采集的工作可以探究这些问题。

总结

     我们的结果为了解早期发育这一未被充分研究的关键时期内结构和功能连接之间的关系提供了见解，并为注意力与特定脑回路集中结构-功能耦合之间的联系产生了基础知识。通过量化皮层结构-功能耦合的区域模式并表征其在生命第一个月内的发展，我们的结果为人类脑回路的模型提供了信息，并描绘了连接成熟的序列。详细描述白质结构如何发展以支持视觉空间注意力发展背后的协同神经活动，是阐明与注意力改变显著相关的神经发育障碍潜在机制的关键第一步，这可能进一步阐明诸如ADHD和ASD等障碍的时机和治疗。