作者：Tony
让“老树开新花”，探索老药新用，可以算是最近几年整个医学领域最“潮”的研究方向，从帮助肿瘤患者提高生存率，到阻止肿瘤转移，二甲双胍、阿司匹林这些经典药物们都频频出镜，这不最近他汀类药物也来参战了。
近期发表于《Journal of Hepatology》的研究显示，肝癌细胞可以通过其组织中高表达的一种关键酶，来抵抗铁死亡；而使用他汀类药物后则可以促进肝癌细胞铁死亡，提升抗肿瘤药物的疗效[1]。
他汀立新功，可促进肝癌细胞铁死亡
在肿瘤治疗中，通过传统治疗方法诱导细胞凋亡的挑战反复发生，往往因耐药性而受挫，也让肿瘤细胞对传统细胞的凋亡通路产生了抗性。因此，如铁死亡等非凋亡的死亡方式，目前正逐渐成为治疗肿瘤的突破口。
什么是“铁死亡”呢？通俗来说，就是肿瘤细胞为了长得快，会比正常细胞更疯狂地摄取铁和营养物质，但吃的多就需要排出更多代谢后的“垃圾”，如果我们通过特定的治疗方法或药物关闭了肿瘤细胞的“清洁系统”，让这些致命的垃圾不断堆积，排不出去，最终就能从内部让肿瘤细胞崩溃瓦解。
既往研究显示，如索拉非尼等TKI类药物治疗肝癌的机制就包括诱导肿瘤细胞发生铁死亡，但在临床应用中，肝癌患者在使用索拉非尼也常出现耐药情况。本项研究中，研究人员就发现了肝癌细胞可以通过甲羟戊酸途径中的一个关键酶，即甲羟戊酸焦磷酸脱羧酶（MVD），来抵抗铁死亡。
事实上，细胞主要有两个抑制铁死亡的系统（GSH/GPX4系统、CoQ10/FSP1系统），而甲羟戊酸途径和这个系统都有关联。同时研究人员发现，甲羟戊酸途径中的多种酶都会在肝癌组织中高表达，其中以MVD这种酶表达上调最为显著，进一步的研究则证实这是导致肝癌细胞抵抗铁死亡的关键因子。
那么该如何恢复“铁死亡”的机制呢？研究人员使用了一种能与甲羟戊酸焦磷酸竞争结合的MVD抑制剂（6-FMEV），发现可以有效减少肝癌小鼠的肿瘤负荷，与索拉非尼连用还能显著增加肝癌细胞对铁死亡的敏感性。
更有意思的是，研究人员还发现，使用靶向甲羟戊酸途径上游的抑制剂阿托伐他汀，也能诱导肝癌细胞铁死亡，并减少肝癌小鼠的肿瘤负荷。而阿托伐他汀与TKI类药物或PD-1抑制剂联用还能发挥协同抗肿瘤作用。
其实在今年1月份，也有研究指出通过他汀类药物阻断甲羟戊酸途径，可以增强癌细胞免疫原性细胞死亡（ICD），这种方式不仅杀死了肿瘤细胞，还能让死掉的肿瘤细胞像“信号弹”一样吸引来更多免疫细胞，全面清除余党，并且还能增强PD-1抑制剂的疗效[2]。而此次研究的发现，则进一步为“他汀抗癌”这一抗癌通路提供了新的证据，拓展了他汀类药物在肿瘤治疗中的应用前景。
他汀不是“伤肝”吗，怎么还能用于肝癌治疗呢
“三高”大家都不陌生——高血压、高血糖、高血脂。他汀类药物常用于血脂治疗，最大作用就是预防和治疗斑块，别小看这个斑块，很多人血管出现严重狭窄甚至闭塞，诱发心绞痛或心梗、脑梗，就是它搞的鬼。
而他汀主要通过抑制肝脏合成胆固醇，减少斑块生成，因此临床上有些患者服用他汀后可能出现了肝毒性不良反应，就觉得他汀类药物“伤肝”，不敢吃药。
实际上他汀伤肝不是会必然发生的过程，既往研究发现，他汀服用过程出现肝毒性风险，和服药剂量有关，正常服用他汀后转氨酶有轻度升高属于正常情况，一般可自行缓解。
不过大家也可以在他汀用药的前期做好肝功能的监测，以尽可能的降低风险。目前他汀仍是治疗高血脂、预防心血管疾病的重要基础用药，根据《2025版成人血脂异常药物治疗临床实践指南》介绍，他汀是降低血脂水平，预防心脑血管事件风险的一线应用药物。
此外，根据发表在《JAMA Internal Medcine》期刊上的研究显示，吃他汀可能还有护肝效果[3]。研究人员收集了目标医疗机构从2000-2023年的16501名患有慢性肝病问题的患者临床数据进行分析，服用他汀的参与者中，肝癌的10年累计发病率从8.2%降至3.8%；另外在降低肝硬化失代偿期风险方面，他汀服用者也比不吃他汀的人，风险从19.5%降低到了10.6%。
而且不仅是肝癌，近年来的研究还发现使用他汀类药物与结直肠癌患者的生存率提高存在关联[4]，食管癌患者在同步放化疗后服用他汀类药物与患者预后改善相关[5]。
但值得强调的是，尽管现在有很多研究都发现了他汀在防癌方面的表现，但并不代表正常人或慢性肝病患者可以通过他汀进行抗癌，还是要遵医嘱按需服药。
长期服用他汀的人，需要注意这4件事
他汀除了可以降血脂还有抗动脉硬化的作用，在没有异常反应情况下，一般会建议患者长期服用。如果您或家属目前在服用他汀类药物，这些注意事项还是需要小心：
1. 注意保持水分和电解质平衡
充足的水分能够有助于维持血容量，肾脏灌注，从而保证药物的正常排泄，减少脱水带来的多重用药安全风险。
建议正在服用他汀的患者，尤其在目前天气尚处于高温的情况下，更要注意多喝水，不要等到感到口渴时才喝水，应结合情况在平日里适量多补充水分。
2. 注意肌肉症状，并及时就医诊察
服用他汀期间在没有其他明确诱因的情况下，出现肌肉痛、肌无力、茶色尿等问题时，应立即停用他汀，并及时就医进行相关检查（如肌酸激酶值，肌红蛋白水平，肌酐水平等指标）。
3. 注意饮食、药物相互作用风险
长期服用他汀过程中，除了必要的健康饮食、运动锻炼外，还要避免摄入烟酒、西柚汁等禁忌品，可能和他汀产生不良反应。
老年人群往往可能同时存在多种疾病，要注意药物相互作用带来的他汀副作用升高风险（如伊曲康唑、氟康唑、胺碘酮等），应及时告知医生确认最合适的治疗方案。
4. 不要随意停用或随意加量
因为他汀类药物具有明确的心血管疾病预防作用，随意停用会导致血脂反弹，加大心血管疾病风险。
当然药物吃越多效果越好的观点也是不对的，药量增加的同时也会增加其它不良反应风险。尤其是他汀类药物，用药后容易出现血药浓度过高，增加其它毒副作用。
除此之外，以下这些高危人群在服用他汀时更需要提高警惕：
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65岁以上老年人：往往面临行动不便，或口渴感减弱、肾脏功能下降等问题，易导致脱水和药物滞留。
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慢性肾病患者：肾清除能力降低，脱水可进一步恶化肾功能，增加药物毒性。
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肝病患者：肝代谢能力受限者对他汀耐受性较差。
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多药合并用药者：服用多种可能与他汀相互作用的药物（如强CYP3A4抑制剂）者。
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有肌病史或既往他汀耐受差者：既往出现过肌痛、肌酶升高或横纹肌溶解史的患者。
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高强度户外劳动或剧烈运动者：脱水与肌肉负荷增加，合并他汀用药，导致用药安全风险上升。
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糖尿病、甲状腺功能减退等代谢疾病患者：这些疾病本身可增加肌病风险或改变代谢。
写在最后
希望这篇文章对大家认识且合理安全地使用他汀类药物能够有所帮助。同时期待伴随着更多临床研究的开展和探索，早日弄清楚他汀类药物在肿瘤治疗中的起效机制，说不定它还能成为“免疫伴侣”、“靶向伴侣”，在未来发挥更大的作用呢？
总而言之，如果这样一种极其普遍且廉价的常用药，真的能够实现癌症预防和治疗作用，无疑将是能造福于更多患者的重磅利好！
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