背景
DNA编码化学库（DNA-encoded chemical library, DECL）技术因其在一次实验中可同时筛选数百万至数十亿小分子的优势，已成为药物早期发现的重要平台。然而，DECL的构建受限于温和的DNA兼容条件，导致许多药物关键杂环难以引入。7,8-二氢蝶啶酮（7,8-dihydropteridinone）是一类药理上重要的特权骨架，广泛应用于激酶抑制剂、MAIT细胞调节剂、抗病毒与抗肿瘤分子。然而，传统合成依赖强酸碱、高温或多步前体合成，均与DNA标记化学不兼容。因此，如何在DNA兼容条件下高效构建该骨架一直是一个悬而未决的挑战。
研究成果
近日，中国科学院上海药物研究所陆晓杰团队在 Organic Letters 在线发表了最新研究成果“On-DNA Synthesis of Privileged Dihydropteridinones via Diboron-Mediated Cyclizations”（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03164）。该研究创新性地发展了两种二硼介导的环化策略，在温和、水相兼容条件下实现了7,8-二氢蝶啶酮的DNA偶联合成，为扩展DECL化学空间提供了有力工具。
图一 On-DNA特权骨架反应概览（图片来源：Org. Lett.）
研究内容
反应条件优化：作者首先以标准DNA头基修饰物为模型，系统评估了碱对反应的影响。结果显示，无机碱条件下主要得到水解副产物，而有机碱尤其是tetrazole和4,4′-联吡啶显著促进了目标产物形成，其中tetrazole可达97%收率。随后对九种硼/二硼试剂进行筛选，发现B₂(OH)₄、B₂(Nep)₂和B₂(Hex)₂表现出活性。最终确立B₂(OH)₄/4,4′-联吡啶体系，仅1小时即可实现96%收率，为后续底物拓展奠定了基础。
图二 硼试剂筛选研究（图片来源：Org. Lett.）
底物范围拓展：在优化条件下，研究者考察了多种氨基酸酯底物。反应对脂肪族（产率50–99%）、芳香族（34–91%）、杂芳香族（28%）侧链均表现出良好兼容性。含有羟基（76%）、氨基（95%）、卤素（87–95%）、硫醚（71%）等官能团的底物均能顺利反应，体现了较强的官能团耐受性。然而，位阻较大的叔丁氨基酸（19%）和环丙基衍生物（27%）表现出较低产率，而含酸性侧链的底物（Asp、Glu）未能生成目标产物，提示存在一定局限性。
图三 底物拓展（图片来源：Org. Lett.）
DNA兼容性与机理研究：在长链DNA条件下，反应仍保持良好兼容性。定量PCR检测显示DNA完整性保持在95%以上，说明该体系对DNA损伤可忽略。机理研究表明：反应在无水条件下仅得到还原产物，而水的存在是环化发生的关键因素；氘代实验显示氢源来自二硼还原体系而非水；NMR结果进一步揭示二硼与碱之间存在相互作用，提示其可能通过形成活性中间体促进反应。
图四 机理探索（图片来源：Org. Lett.）
本研究首次在DNA兼容条件下实现了7,8-二氢蝶啶酮的高效构建，产率最高可达99%。该方法不仅展现了广泛的底物适应性与优异的DNA兼容性，还通过机理研究揭示了水和二硼体系在环化过程中的协同作用。此成果为DECL引入药物重要骨架提供了新路径，为未来基于DNA平台的先导化合物发现拓展了更广阔的化学空间。
课题组简介
陆晓杰课题组长期致力于DEL技术的开发和应用研究，通过将DEL技术和其他药物开发技术（计算机辅助药物设计、天然产物药物开发等）相结合，设计并合成针对特定靶点的DEL库来加快小分子、环肽和核酸等药物的开发。课题组开发了一系列可用于DEL构建的化学反应工具，扩展了和核酸相容的化学反应类型，丰富了DEL的化学空间；建立了完整的DEL设计、合成、筛选和数据分析验证的技术平台，为新靶点活性小分子苗头化合物的发现提供了有力的技术支持。先后承担了国家自然科学基金重点/面上、中科院先导B等多个项目。近三年作为通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊发表SCI文章30余篇。
一作简介
王旭东，本科毕业于中国药科大学药物化学专业，本科期间曾多次荣获国家奖学金、校学业奖学金，企业奖学金；荣获三好学生标兵、三好学生、优秀毕业生等荣誉。现推免进入至中国科学院上海药物研究所陆晓杰课题组攻读博士学位。主要研究内容包括：基于DEL的化合物库设计与构建和on-DNA杂环骨架反应方法学开发；基于结构和片段的药物设计、分子模拟；化合物的合成和结构优化等；参与多个自然科学基金项目。迄今以第一作者(含共一)在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上发表SCI论文5篇，作为主要完成人撰写并申请专利4项。
论文信息
On-DNA Synthesis of Privileged Dihydropteridinones via Diboron-Mediated Cyclizations
Xudong Wang, Xuanjing Shen, Yueyue Xia, Zijian Liu, Hanqing Zhao, Xiaojie Lu*
https:///10.1021/acs.orglett.5c03164