导语
近日，南京林业大学赵斌林报道了一种用于合成α烷基化苄基胺的无过渡金属极性翻转反应。通过采用两类不同类别的亚胺和容易获得的烷基锍盐作为底物，可以在温和的反应条件下高效获取结构多样的α烷基化苄酰胺，该方法提供了一种灵活而直接的反应策略，兼容多种底物，包括烯丙胺和氨基酸衍生物。相关研究发表在Org. Lett.(DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02328)（图1）。
(图1，来源：Org. Lett.)
前沿科研成果
胺特别是α取代的苄基胺在各种生物活性化合物和天然产物中发挥着关键作用。因此，开发直接、高效和实用的合成α取代苄基胺的方法是合成有机化学中一个蓬勃发展的研究领域。然而，由于苄基C(sp³)–H 键以及氮原子的高亲核性和碱性且伯苄胺容易过度氧化，导致亚胺和腈副产物的形成（图2，a）。为了解决这些限制，研究人员尝试在氮原子上引入各种辅助基团，以促进 C(sp³) –H通过定向基团辅助策略活化，这一方法通常需要强碱或过渡金属的参与（图2，b）。此外，过渡金属催化的极性反转实现苄胺a烷基化反应的合成策略，为α取代苄基胺合成提供了更多实验方法上的选择。值得注意的是，Walsh及其同事研究发现，去质子化的氮杂烯丙基阴离子可以作为η³-超电子供体(SEDs)，使修饰过的亚胺底物与烯基溴通过分子间单电子转移（SET）过程实现苄基C–H烯基化反应。在此研究基础上，多种不同种类的亲电试剂可以作为与之相匹配的偶联底物参与反应，实现相应的卞胺α官能团化反应（图2，c）。尽管取得了这些进步，但此类方法的适用性仍然仅限于特定的烷基前体，且非芳基取代的酮亚胺或亲电酮胺试剂作为亚胺底物的通用方法尚未报道。此外，在这些方法中，有些反应转化过程中存在一些区域选择性难以控制的问题。南京林业大学赵斌林老师报道了一例无过渡金属参与基于氮杂烯丙基阴离子超级电子给体驱动的区域选择性a烷基胺的合成方法。与已报道的合成方法相比，该反应策略适用于更广泛的烷基源以及胺源之间的偶联反应，高区域选择性的合成得到结构上更为丰富的a-烷基取代的胺类化合物 （图3）。
(图2，来源：Org. Lett.)
(图3，来源：Org. Lett.)
研究人员使用苄胺衍生的亚胺1a与苯丙醇衍生的锍盐2a作为模板反应底物，对反应条件进行探索（图4）。确定了以NaN(SiMe₃)₂作为碱，DME作为溶剂，室温下仅需30分钟就可以以99%的收率得到目标产物3aa。此外，苯胺衍生的亚胺1a’也有不俗的反应活性，可以参与反应，以90%的收率得到目标产物3aa。
(图4，来源：Org. Lett.)
在确定了反应的最佳条件后，研究人员首先对烷基醇衍生的烷基锍盐进行了探究（图5）。不仅带有简单卤素取代基的烷基硫盐表现出优异的反应性，反应结束可以以较高的产率得到目标产物3ab-3ae。此外，杂环、烷基脂肪环、三氟甲基、烯基、醚基等都对该反应体系兼容，相应的产物3af–3am可以以中等以上的产率进行制备。另外，仲烷基硫盐也表现出较好的反应活性，可以以中等至良好的产率制备产物3an-3ar。石胆酸衍生的复杂底物也可以表现良好，以65% 的收率获得产物 3as。
(图5，来源：Org. Lett.)
研究人员继续探索亚胺的底物范围，此处主要考察的是苯胺衍生的亚胺底物范围（图6）。带有不同取代基的亚胺底物1a’可以参与反应，以中等至良好的产率得到相应的a-烷基苄胺。除此之外，该反应体系可以拓展到氨基酸衍生物与烷基锍盐的偶联反应，以制备带有季碳中心的氨基酸衍生物5。值得注意的是丙烯胺衍生的亚胺底物6同样可以参与反应，通过多步转化以62% 收率得到a-烷基丙烯胺7（图7）。
(图6，来源：Org. Lett.)
(图7，来源：Org. Lett.)
为了进一步验证该反应的反应机理，研究人员进行了一系列机理探索实验（图8）。首先，在标准反应条件下进行自由基捕获实验。在模板反应条件下加入当量的TEMPO自由基抑制剂，结果发现产物3aa的生成被显著抑制，表明该反应可能涉及自由基过程（图8，a）。为了排除TEMPO本身对反应体系的影响，于是又进行了一次反应中途的自由基捕获实验。反应结束后，分别检测到两种底物转化的自由基捕获片段8和9。进一步验证了反应的自由基路径，以及两种反应底物都是通过自由基中间体进行转化的可能性（图8，b）。此外，只将烷基锍盐2a与碱NaN(TMS)₂以及TEMPO混合，反应结束后没有检测到相应的烷基自由基被TEMPO捕获的化合物。表明 N(TMS)₂阴离子与烷基锍盐之间通过形成受阻的自由基对转化生成自由基的可能性较小。此外，研究人员还测定了，烷基锍盐2a以及脱质子化氮杂烯丙基阴离子A的氧化还原电势，测得数据表明氮杂烯丙基阴离子A可以与烷基锍盐2a匹配，发生分子间的单电子转移反应。在相应的研究基础上研究人员提出如图9所示的反应机理。
(图8，来源：Org. Lett.)
(图9，来源：Org. Lett.)
此外研究人员还探索了所开发实验方法的实用性和可扩展性（图10）。研究人员进行了1a和2a的克级反应。经过三步一锅法的反应处理，可以以76%分离分离收率得到脱保护的胺10。此外，使用这种通用的一锅法策略，可以75% 的收率得到的α-烷基苄基胺 11。该产物可以作为重要中间体用来合成allocolchicine类似物以及其他生物学相关胺骨架分子。
(图10，来源：Org. Lett.)
该研究工作得到了国家自然科学基金青年项目、江苏省自然科学基金青年项目以及南京大学配位化学国家重点实验室研究基金的支持。