导语
手性膦化合物在不对称催化及手性制药领域发挥着重要作用。P(III)-手性配体CAMP和DIPAMP被William S. Knowles成功合成并用于L-多巴的不对称生产，开创了手性合成新纪元（Knowles因此荣获2001年诺贝尔化学奖）。P(III)-手性配体如DIME/BOP, DuanPhos/Tang-Phos/ZhangPhos以及DuPhos/ BeePhos的合成主要依靠经典手性拆分非对映体与手性辅基的方法。三价磷手性中心合成困难，制约了磷中心手性配体的发展。近日临沂大学杨文强课题组报道了铜催化二级膦-硼烷的动态动力学不对称芳基化反应，高对映选择性地合成了P(III)-手性中心膦硼烷及配体，首次实现了铜催化二级膦-硼烷的动态动力学拆分。相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c00682）杂志上。
前沿科研成果
P(III)手性中心的催化不对称合成长期面临对映选择性不高及原料二级膦空气不稳定、毒性大等问题（图1b）。近些年，尽管P(V)-手性中心的催化不对称合成取得了巨大进展(图1c)，但是，由P(V)-手性化合物还原制备P(III)-手性化合物面临ee下降、构型不确定等问题。过渡金属催化的不对称C–P(BH3)反应是构建P(III)手性中心的直接方法；然而，目前仅有的几例Pd催化的不对称C–P(BH3)反应且对映选择性不高(图1d)，P(III)手性中心的高对映选择性催化不对称合成长期以来面临挑战。
图1. 金属催化的不对称C-P反应构建磷手性中心（来源：Org. Lett.）
基于该团队前期在铜催化动态动力学拆分次膦酸酯、二级膦氧参与的不对称C–P（V）偶联反应的研究基础（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202117093；Org. Lett. 2023, 25, 2178–2183正封面论文； Adv. Synth. Catal. 2024, 366(10), 2285-2291），该课题组以空气稳定的二级膦硼烷为原料，发展铜催化的不对称 C–P（BH3）反应，直接高对映选择性合成P(III)手性中心；产物P（III）手性膦硼烷上的硼烷保护基极容易被脱除且不减弱ee。
首先，作者以 1a 作为模型底物，对催化剂、配体、溶剂和碱等条件进行了筛选优化。优化后的反应条件为CuI为催化剂、手性二苯基乙二胺为配体、碳酸铯为碱、以环戊甲醚为溶剂中反应，目标产物获得了81%收率与95% ee（图2）。
图2. 反应条件的筛选（来源：Org. Lett.）
在优化的条件下，研究团队对底物的适用范围展开了研究。考察了带有不同取代基的二级磷硼烷底物。其中，带有给电子基团（甲基和甲氧基）以及吸电子基团（氯）的二级膦硼烷底物，生成了相应的 P (III) 手性苯并磷杂环硼烷，获得了良好的产率与优秀的对映选择性（图3）。此外，该方法还适用于合成七元环、八元环、九元环和十元环的苯并磷杂环化合物，P (III) 手性中心均具有优异的对映选择性（图4）。
图3. 合成磷中心手性苯并磷杂环-硼烷（来源：Org. Lett.）
图4. 合成中等大小环（7−10元环）的苯并磷杂环-硼烷（来源：Org. Lett.）
为了证明反应的应用性，该课题组将反应放大到克级规模，产物取得了良好的产率与杰出的对映选择性。进一步研究发现，在N-甲基哌嗪条件下，BH3基团可以被有效脱除，产生手性膦5和6，且磷手性中心的光学纯度没有下降。随后，作者以手性苯并磷杂环5作为配体，应用于钯（Pd）催化的不对称烯丙基烷基化反应，获得了87%收率和79% ee（图5）。
图5. 克级放大及配体应用（来源：Org. Lett.）
图6. 反应机理（来源：Org. Lett.）
作者随后进行了控制实验和机理研究（图6）。研究发现，在碱性条件下，铜催化二级膦硼烷的外消旋化过程。反应过程中，首先，底物rac – 1在碱的作用下发生去质子化反应，生成对映体I和II的阴离子。这些阴离子在反应条件下，发生锥体反转，进而导致消旋化。氧化加成中间体III的形成相较于IV更具优势。最后，中间体III经过还原消除步骤，生成 (R)-构型的产物，并再生Cu(I)/L1催化剂，从而完成整个催化循环。
总结，作者首次实现了铜催化二级膦硼烷的动态动力学拆分，成功实现了P(III)手性中心的高对映选择性催化不对称合成。合成了一系列7 – 10元环的苯磷杂环硼烷，获得了中等到高的产率和高对映选择性。此外，作者通过深入的外消旋化研究发现，在碱性下，铜催化二级膦硼烷的外消旋化，为后续进一步发展铜催化二级膦硼烷的动态动力学拆分奠定了基础。
作者简介
通讯作者：杨文强，临沂大学沂蒙学者人才工程特聘教授，药学系主任，药学专业硕士点负责人，研究生导师。2015年博士毕业于中科院广州生物医药与健康研究院。从事手性分子设计合成与中药活性成分研究，主持国家自然科学基金、临沂科技计划发展项目等4项。在Angew. Chem. Int. Ed.; Org. Lett.; Adv. Syn. Catal.等杂志上发表论文10余篇。授权发明专利3项，获中国民族医药科技进步奖1项、临沂市科技成果奖1项。指导研究生获山东省优秀硕士毕业论文，指导大学生获全国药苑论坛、全国药学/中药学实验技能大赛、山东省生物医药创新创业大赛、山东省医学技能大赛、山东省研究生高端化工与功能材料创新实验大赛等国家级、省级奖14项。
第一作者：王雪，临沂大学化学化工学院硕士研究生。主要研究方向：手性药物分子设计与合成。以第一作者身份先后在Adv. Synth. Catal.; Org. Lett.杂志上发表SCI学术论文2篇。获临沂大学学业奖学金两次；获2022年山东省研究生高端化工与功能材料创新实践大赛三等奖等；临沂大学第八届/第十届大学生科技创新大赛优秀奖。
