论文信息
Iron-Cobalt Dual Catalysis for the Synthesis of Alkenyl Amino Acids and Modification of Peptides
通讯作者：许鹏飞教授、罗永春教授
作者：赵欢欢、张旭刚、姜浩文
DOI: 10.1021/acs.orglett.5c00888
背景介绍
非天然氨基酸（UAAs）在有机合成与生物医学领域中具有重要价值，既是蛋白质工程的多功能工具，也是药物分子的关键构建单元。近年来，利用天然氨基酸为自由基前体生成烷基自由基的策略，因其能够保留α位手性并兼容多种官能团反应，已成为构建UAAs的有效途径。例如，Mitchell教授、钮大文教授和孙占奎教授发展了可见光驱动的半胱氨酸脱硫策略，实现了C–S向C–C键的转化及多肽选择性修饰；Watson教授利用赖氨酸衍生的吡啶鎓盐与芳基溴化物进行还原偶联，构建芳基化UAAs；Malins教授开发了以亚磺酸盐为自由基前体的方法，而付华教授则通过预活化天冬氨酸和谷氨酸衍生物实现脱羧生成烷基自由基。尽管上述策略在构建UAAs方面取得重要进展，但多数仍依赖底物的预活化处理，增加了合成步骤并限制了底物的适用范围。因此，亟需发展无需预活化的自由基生成方法，以实现更高效、简洁且具有广泛适用性的UAAs合成策略。
Scheme 1：研究背景（来源：Org. Lett.）
文章亮点
针对以上问题，兰州大学许鹏飞教授课题组最近报道了一种铁/钴双催化策略，用于合成烯基非天然氨基酸并实现寡肽的选择性修饰。该方法以天冬氨酸和谷氨酸衍生物为烷基自由基前体，无需昂贵的光催化剂或底物预活化，且能有效保留氨基酸的手性。此外，该策略不仅适用于寡肽位点选择性修饰，也可用于构建面向硼中子俘获疗法（BNCT）的氨基酸类候选药物分子。
图文解读
首先，作者选择Boc-D-Asp-OMe（1a）与1,1-二苯基乙烯（2a）为模板底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明1a（0.1 mmol）、2a（2.0 eq）、Fe(NO₃)₃·9H₂O（30 mol%）、Co-4（8 mol%）和DABCO（1.0 eq）在1.0 mL DCE中，于50°C下，在390 nm紫外灯照射条件下反应24 h，可以以60%的收率得到目标化合物3a。控制实验明确表明，该转化过程中光照、铁催化剂和钴催化剂均为起着不可或缺的作用。
Table 1：反应条件优化（来源：Org. Lett.）
在优化反应条件后，作者系统考察了底物适用性。正如Scheme 2所示，多种烯烃类底物均可顺利转化，卤素、三氟甲基、氰基和酯基等官能团在该体系中表现出良好兼容性。杂芳烯如2-乙烯基吡啶和2-乙烯基噻吩也能成功反应。此外，多氟烷基、薄荷醇和香叶醇等具有药理活性的结构单元亦适用于该反应，凸显了该方法在生物活性分子合成中的潜力。在此基础上，作者设计合成了一系列氨基酸衍生的含硼化合物，为硼中子俘获治疗（BNCT）候选药物的开发提供了基础。
Scheme 2：烯烃底物的适用范围（来源：Org. Lett.）
紧接着，作者对天冬氨酸衍生物的直接化学修饰进行了考察。如Scheme 3所示，D-型和L-型天冬氨酸均可顺利转化为目标产物。常见的氨基保护基如Boc、Fmoc和Cbz均能适应该反应体系。令人欣喜的是，该方法同样适用于寡肽修饰，具有脂肪族和芳香族侧链的二肽均能有效转化为目标产物。此外，多个三肽底物也成功转化，进一步验证了该体系对复杂肽段的良好适用性。更重要的是，该方法同样兼容杂环及芳香族氨基酸，为多样性结构的修饰提供了可能。
Scheme 3：天冬氨酸和谷氨酸衍生物的化学修饰（来源：Org. Lett.）
随后，作者对该反应的机理进行了系统研究（见 Scheme 4）。自由基捕获实验验证了烷基自由基及其加成到烯烃后形成的苄基自由基中间体的存在（Scheme 4A）。紫外-可见吸收光谱表明，原位生成的铁/羧酸盐络合物在 390 nm 光照下具有明显光响应性，表明其为光活性物种（Scheme 4B）。Fe(III) 络合物的 LMCT 均裂行为通过稳态光解实验得到进一步验证（Scheme 4C）。此外，量子产率实验结果排除了链式反应机制的可能性（详见 SI）。
Scheme 4：机理探究（来源：Org. Lett.）
根据上述实验结果和文献报道，作者提出了一个合理的反应机理（Scheme 5）。首先，铁盐在碱性条件下与天冬氨酸配位，形成羧酸盐-铁复合物（5）。在390 nm光照射下，羧酸盐-铁复合物通过LMCT过程生成羧基自由基和Fe(II)物种。羧基自由基迅速脱羧生成烷基自由基（6），该自由基加成到烯烃上，形成稳定的苄基自由基中间体（7）。与此同时，Fe(II)物种可被Co(III)催化剂氧化，从而完成铁催化循环。在钴催化循环中，Co(II)物种捕获苄基自由基中间体（7），生成Co(III)中间体（8）。在光照下，C–Co键发生均裂反应并通过β-氢消除反应，生成烯烃产物（9）以及Co(III)–H物种。最后，Co(III)–H物种与另一个质子反应释放H₂，从而完成钴催化循环。
Scheme 5：提出的可能机理（来源：Org. Lett.）
总结与展望
在这项研究中，许鹏飞教授团队开发了一种Fe/Co双催化策略，用于合成烯基非天然氨基酸并修饰寡肽。机理研究表明，反应起始步骤为铁催化的LMCT过程生成烷基自由基，而钴催化剂则作为质子还原催化剂发挥作用。该策略不依赖昂贵的光催化剂或底物预活化，同时能够保持修饰氨基酸的手性。值得注意的是，该策略不仅促进了天然产物的修饰，还能够生成为BNCT候选药物。这一研究为合成含烯烃的非天然氨基酸开辟了新的方法。
该篇工作通讯作者为兰州大学许鹏飞教授，罗永春教授；博士生赵欢欢为该论文的第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（NSFC U22A20390 和 22071085）、新疆维吾尔自治区科技厅 [Xincaihang (2023-211)]、甘肃省重大研究项目（22ZD6FA006, 23ZDFA015, 23JRRA1512）以及中华人民共和国教育部“111”计划的支持。
许鹏飞课题组简介