导语
高炔丙基亲电试剂是一种重要的炔基活性物，易于合成和稳定保存，因其具有潜在多官能团转化的反应特点，在有机合成、材料科学及药物化学中具有广泛的应用潜力。高炔丙基亲电试剂具有类似于1,3-烯炔的性质，因此在碱性条件下容易通过β−H消除生成1,3-烯炔。镍催化的还原偶联(XEC)反应的特点之一是无需添加酸或碱，这使得高炔丙基亲电试剂在XEC反应中的研究具有极佳优势。
在前期的工作中，华南理工大学的黄良斌教授和南京大学的王敏燕教授合作报道了镍催化交叉偶联反应，利用有位阻的配体实现了高炔丙基亲电试剂与芳基/烯基亲电试剂之间的还原串联环化反应，直接构建具有环张力的多取代环丁烯骨架。作者还通过串联环化构建了十一环至十七环的环丁烯并大环的分子，这是首次将镍催化XEC反应用于具有环张力的小环和大环化合物的构建。研究发现配体位阻因素对反应的区域选择性及抑制副反应起关键作用。这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. (2025, e202507087)上，在Small Ring Systems板块评为Hot Paper，华南理工大学的博士研究生刘自宁和南京大学的王彦栋为共同第一作者。
在此基础上，华南理工大学的黄良斌教授团队在高炔丙基亲电试剂的选择性偶联反应中取得新的突破。作者利用吡啶-2,6-二甲咪(PyBCam)配体，实现了高炔丙基亲电试剂与芳基溴化物/烯基亲电试剂的原位偶联反应得到1,4-二芳基内炔或者1-芳基-4-烯基内炔产物，相关研究成果近期发表在Org. Lett. 2025, DOI: 10.1021/acs.orglett.5c02438。
（Scheme 1，来源：Org. Lett.）
前沿科研成果
首先，作者以4-(4-溴丁-1-炔-1-基)苯甲酸乙酯（1a）和4-溴苯甲腈（2a）为偶联前体(Table 1)，通过催化剂、还原剂、配体的筛选，当用NiCl2(DME)作催化剂，吡啶-2,6-双甲脒（L7）作为配体，同时Zn作为还原剂，DMSO作为溶剂可以得到最优的反应效果，其中吡啶-2,6-双甲脒配体在反应选择性的关键性。
（Table 1，来源：Org. Lett.）
在获得最佳反应条件后，作者对该反应中高炔丙基溴底物进行了普适性探究。高炔丙基溴的芳基上各种吸电子官能团，包括酯基、醛基、氰基、三氟甲基，氯取代基（3c−3f），电中性的芳基萘基取代的高炔丙基溴（3g, 3h）都能以良好的产率得到相应的偶联产物。芳基上有供电子的甲基，甲氧基（3i−3k）以及邻位有位阻的高炔丙基溴（3l−3n）也能实现预期的偶联。同时，含有杂环，如噻吩和苯并呋喃取代的高炔丙基溴（3o, 3p）也可以以良好的收率（81%和82%）得到偶联的产物。除了芳基取代的高炔丙基溴能参与偶联以外，烯烃共轭的（3q）、烷基取代（3r）以及硅基取代的（3s）高炔丙基溴也能以良好的收率得到目标化合物。炔丙基位二取代的底物对反应的偶联效率没有影响（3t）。此外，作者将二级的高炔丙基溴使用于该反应体系，结果以68%的产率高选择性得到原位偶联的目标产物（3u），表明该反应体系具有广泛的高炔丙基溴底物范围。
（Scheme 2，来源：Org. Lett.）
紧接着，作者对芳基溴的适用性也进行了考察。苯基溴和萘基溴（4a, 4b）可以很好的参与偶联，联芳基和4-甲氧基芳基（4c, 4d）得到40%左右的偶联产率。芳基上可以兼容醛基、酯基、酮基、三氟甲基、氯（4e−4k）等多种官能团以及可以后期转化的三甲基硅基（TMS）和硼酸酯（Bpin）（4l, 4m）都能很好的得到预期的偶联产物。含氧杂或氮杂的苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉可以以中等至良好的收率得到相应的产物（4n−4q）。为了进一步验证该反应体系在药物分子修饰方面的应用价值，作者将具有多个手性中心的复杂结构的药物分子引入到芳基溴上，将其用作偶联前体，最终分别以62%和68%的产率得到预期的目标产物（4s, 4t）。该反应条件也可以适用于烯基的亲电试剂，如烯基溴或者烯基的三氟甲磺酸酯作为偶联前体，可以得到1-芳基-4-烯基内炔的产物（4u−4w）。
（Scheme 3，来源：Org. Lett.）
随后，作者开展了机理探究实验。在反应体系中，Ni催化剂可能先与高炔丙基溴或者先于芳基溴作用生成相应的高炔丙基Ni物种或者芳基Ni物种。为了验证在该催化体系下，镍催化剂与底物作用的先后顺序，作者分别开展了两个偶联底物的独立实验。在标准反应条件下，当只以高炔丙基溴（1a）为反应底物时，观测到42%的1a 剩余，20%的1a发生β−H 消除生成烯炔的产物以及27%的1a自偶联的产物（Scheme 4A above）。当只以4-溴苯甲腈（2a）为反应底物时，观测到88%的2a剩余以及4%的2a 脱溴氢化生成苯甲腈的产物，最重要的是没有观测到2a自偶联生成4’4-二腈联苯的产物（Scheme 4A below）。以上的实验结果说明了在该反应中，Ni催化剂先与高炔丙基溴作用生成相应的高炔丙基Ni物种。自由基钟实验只得到了直接原位偶联的产物3r，而没有观测到环丙烷开环再偶联的产物（Scheme 4B），该实验结果说明了镍催化剂与高炔丙基溴作用是经历双电子的过程。同时还排除了反应经历β−H消除生成1,3-烯炔中间体的过程（Scheme 4C）。
（Scheme 4，来源：Org. Lett.）
基于上述的控制实验和相关文献，作者认为反应经过以下的过程：体系中的Ni 催化剂前体在还原剂作用下生成Ni(0)，随后Ni(0)选择性的先于高炔丙基溴发生氧化加成得到高炔丙基Ni(II)物种A，该物种在Zn的还原作用下得到高炔丙基Ni(I)物种B，再与随后与芳基溴氧化加成生成中间体C，最后还原消除得到产物以及在还原剂的作用下实现催化循环，这不同于传统的芳基与烷基的偶联机理，同时也证明了配体在交叉偶联中调控反应选择性的关键作用。（Scheme 5）。
（Scheme 5，来源：Org. Lett.）
总之，黄良斌课题组以吡啶-2,6-双甲脒（PyBCam）为配体，实现了高炔丙基溴与芳基溴/烯基亲电试剂的选择性原位偶联。该反应具有较高的偶联效率，能够在温和的条件下完成反应，底物适用性和官能团兼容广泛，并且利用该方法修饰生物活性分子也能获得良好的偶联效果。详细的机理探究实验表明配体逆转了镍催化剂对底物活化的选择性，在该反应体系中，Ni催化剂先与高炔丙基溴经过双电子的过程得到高炔丙基Ni中间体再与芳基溴作用生成偶联产物，这不同于传统的芳基与烷基的偶联机理。
该工作近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c02438），华南理工大学化学化工学院黄良斌教授为论文通讯作者，论文第一作者是华南理工大学2021级博士研究生刘自宁
该工作近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c02438），华南理工大学化学化工学院黄良斌教授为论文通讯作者，论文第一作者是华南理工大学2021级博士研究生刘自宁同学。（论文作者：Zi-Ning Liu, Liang-Bin Huang*）。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金等的资助。