微精选

1,4-金属迁移是一种实现远程C–H官能团化的创新策略，其中1,4-钯迁移因其在C–H活化和交叉偶联中的独特催化多功能性而备受关注。尽管Heck早在1972年就报道了相关研究，但直到近二十年来，该类反应才得以迅速发展。在现有的许多报道中，基于芳基卤化物1,4-钯迁移生成的钯物种或被亲核试剂捕获实现单C-H官能团化，或被分子内C-H键捕获实现双C-H环化，而后者仅局限于分子内的双C-H环化。因此，开发卤代芳烃底物的分子间双C-H环化反应是非常有必要的。

连有烯烃的芳基卤是一类重要的合成砌块，已广泛应用于钯催化的分子间级联C–H官能团化反应中，用以构建多样化的环状骨架。其通过与Pd(0)发生氧化加成、分子内碳钯化及C(sp²)-H活化生成关键的五元C,C-环钯物种。近十年来，此类环钯中间体已被证明可直接被各种偶联试剂捕获，从而生成稠杂环化合物（图1a, 路径A）。另一方面，这些环钯中间体C(sp³)–Pd键的质子化可以生成芳基钯物种，该物种可被外部亲核试剂捕获，从而实现1,4-钯迁移介导的C–H官能团化（图1a, 路径B）。尽管取得了这些显著进展，但现有报道仍然局限于在芳基卤化物上进行单C–H官能团化。

图1. 钯催化桥联烯基芳基卤化物分子间级联C-H官能团化反应（来源：Org. Lett.）

湖南师范大学杨源/梁云团队长期致力于C,C-环钯中间体的转化反应研究（详见课题组网站：https://www./groups/yang_yuan）。基于对该领域研究兴趣的延伸，该课题组设想以1,n-二炔捕获芳基卤1,4-钯迁移生成的芳基钯物种，成功实现了1,4-钯迁移介导的分子间双C-H环化反应（图1b）。

作者首先研究了2-碘-N-甲基丙烯酰苯甲酰胺（1a）与1,6-二炔（2a）的反应。在确定最优反应条件后，对反应的底物范围进行了考察（图2）。结果显示，该方案适用于一系列2-碘-N-甲基丙烯酰苯甲酰胺1，可获得不同的四元稠环异喹啉二酮3。值得注意的是，仅含有一个羰基的底物1j和1k都能顺利发生反应获得相应的产物。随后，考察了1,n-二炔2的底物范围，二炔末端的两个甲基可替换为乙基（3ab），却不能替换为苯基（3ac，3ay），可能的原因是苯基的位阻较大。令人高兴的是，一系列不对称的二炔均能以中等至良好的产率及优异的区域选择性（rr > 20:1）生成相应的目标产物（3ad–av）。此外，将二炔中心N原子替换为O原子或C原子时，反应也都能顺利进行（3aw，3ax）。

图2. 2-碘-N-甲基丙烯酰苯甲酰胺1与1,6-二炔2的反应范围（来源：Org. Lett.）

为验证该策略的通用性，作者进一步研究了2-(2-碘代芳基)-1H-吲哚4a与1,6-二炔2a的反应，反应顺利获得了六元稠环的吲哚[2,1-a]异喹啉酮5aa。随后，考察了部分不同系链长度的不对称二炔，反应均能获得中等至良好的产率及优异的区域选择性（rr > 20:1）。此外，N-(2-甲基烯丙基)取代的吲哚底物也可顺利获得相应目标产物（5ba）。

图3. 2-(2-碘代芳基)-1H-吲哚4与1,6-二炔2的反应范围（来源：Org. Lett.）

作者随后进行了克级放大实验，以63%的产率获得产物5ba。以5ba为合成砌块，进一步开展了系列衍生转化反应（图4）。研究表明，5ba可发生酯化、硫化和碘化反应分别转化为相应产物6–8。此外，碘化产物8可进一步发生Heck、Suzuki和Sonogashira偶联分别转化为相应产物9–11，也可与对甲氧基二苯乙炔反应可获得七元稠环的衍生化产物12。为探究反应机理，作者开展了同位素标记实验，产物3aa-D₁中甲基80%的D引入表明，该反应中1,4-钯迁移的过程通过质子化实现。

图4. 合成转化和同位素标记实验（来源：Org. Lett.）

基于上述实验结果及文献报道，作者提出了可能的反应机理（图5）。该过程始于底物1或4与Pd(0)发生氧化加成，紧接着烯烃部分的迁移插入生成σ-烷基钯中间体A。随后快速的配体交换生成σ-烷基钯特戊酸络合物B。该物种进一步发生分子内的C-H活化生成五元环钯中间体C。氘代标记实验证明中间体C会被特戊酸在sp³杂化的碳原子上质子化生成芳基钯物种D，即实现1,4-钯迁移的过程。中间体D随后与二炔发生两次的炔烃插入生成烯基钯物种E，该物种进一步发生C-H活化生成七元环钯中间体F，该中间体最后还原消除生成3和5，同时Pd(0)催化剂被再生，完成催化循环。

图5. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

综上所述，湖南师范大学杨源课题组报道了一种1,4-钯迁移介导的分子间双C-H环化策略，实现了四个碳碳键的一步构建。该策略适用于两类烯烃连接的芳基卤化物，包括2-碘-N-甲基丙烯酰苯甲酰胺和2-(2-碘代芳基)-1H-吲哚，它们与1,n-二炔发生高效偶联。该反应经历Heck环化、1,4-钯迁移和[2+2+2]环化的串联过程，以优异的选择性分别合成了结构复杂的四环稠合异喹啉二酮和六环稠合吲哚[2,1-a]异喹啉酮。

该工作于近期发表在Organic Letters上，湖南师范大学杨源教授和梁云教授为共同通讯作者。湖南师范大学硕士研究生程振东为第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、湖湘青年英才项目、湖南省自然科学基金优秀青年项目、长沙市杰出创新青年项目的资助。

Intermolecular Double C−H Annulation via 1,4-Pd Migration: A Modular Strategy for Heteropolycycle Construction

Zhendong Cheng, Siqi Li, Yanling Zhang, Zhiwei Li, Yun Liang,* and Yuan Yang*

Org. Lett. 2025, DOI: 10.1021/acs.orglett.5c03264.