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吡啶结构广泛存在于诸多已获批药物、催化剂及功能材料中，其中C4-芳基吡啶作为许多生物活性化合物的核心结构单元，受到了广泛关注。然而，由于选择性控制困难以及吡啶C4位卤代反应难以实现等问题，通过C-H官能化或经典交叉偶联化学在吡啶C4位引入芳基仍面临巨大挑战。过去十年间，钯催化的芳基硫酯与有机硼化合物在化学计量铜盐存在下的Liebeskind-Srogl交叉偶联反应已发展成为合成酮的有效工具，但分子间脱羰Liebeskind-Srogl偶联反应的研究仍较为匮乏。同时，现有基于吡啶鏻盐的交叉偶联方法在适用范围上存在较大限制，因此开发新的吡啶鏻盐芳基偶联反应具有重要的研究价值。近日，湖南师范大学马元鸿课题组在前期发展C(sp²)-C(sp²)亲电交叉偶联和丰产金属催化的还原官能化反应研究的基础上（Org. Lett. 2022, 24, 5573; Org. Lett. 2023, 25, 1198; Org. Chem. Front. 2023, 10, 5940; Org. Chem. Front. 2024, 11, 3012; J. Catal. 2024, 437, 115671; ACS Catal. 2024, 14, 6432; ACS Catal. 2025, 15, 1596.），实现了钴催化芳香硫酯的脱羰Liebeskind-Srogl还原吡啶化反应，用廉价易得的原料和催化剂，高效合成了一系列C4-芳基吡啶化合物。这一方法不仅底物范围广、官能团兼容性好，更避开了传统钯催化的高成本问题，为药物研发和材料合成提供了全新思路（图1），研究成果发表于Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.5c02692)。

图1. 钴催化的芳香硫酯脱羰Liebeskind–Srogl还原吡啶化反应（图片来源：Org. Lett.）

作者以芳基硫酯1a和鏻盐2a为模型底物，对反应条件进行了系统优化（表1）。结果表明，在CoBr₂（5.0 mol%）作为催化剂、4,4′-双(三氟甲基)-2,2′-联吡啶L1（10.0 mol%）作为配体、Zn（3.0 当量）作为还原剂、NaI（1.0 当量）作为添加剂，于2-Me-THF（1.2 mL）中在氮气氛围下140℃反应24 h的条件下，可获得77%的GC产率（70%的分离产率）的目标脱羰交叉偶联产物3a。控制实验证实，钴催化剂和还原剂Zn对于该催化体系至关重要，缺少配体和添加剂会导致产率下降。此外，其他钴催化剂前体（CoCl₂、CoI₂、Co(acac)₃）的催化活性均低于CoBr₂，溶剂种类、反应温度、还原剂用量等因素也对反应产率存在显著影响。

表1.条件优化^a

（图片来源：Org. Lett.）

在优化的反应条件下，作者考察了该钴催化脱羰Liebeskind-Srogl 还原吡啶化反应的底物适用范围。结果显示：带有烷基、甲氧基、苯氧基和二氟甲氧基等给电子基团的芳基硫酯能与2a顺利反应；各种缺电子芳基硫酯如对氟、酯基和酮基等官能团具有良好的耐受性；苯基邻位带有氟和甲氧基的位阻较大的芳基硫酯可转化为目标偶联产物；π-扩展芳香硫酯如噻吩、苯并呋喃等杂环也能与该脱羰还原偶联体系兼容；来源于药物或功能分子（如5PCA、罗氟司特中间体、非布索坦和黄酮）的几种芳香硫酯在标准条件下也能发生反应（图2）。

图2.底物范围（图片来源：Org. Lett.）

通过一系列控制实验，作者对反应机理进行了初步探索（图3）。通过化学计量反应，作者发现，在锌还原剂存在的情况下，硫酯1a、吡啶基鏻盐2a与一价钴配合物(PPh₃)₃CoCl反应，能够以18%的产率得到产物3a（图3A）。然而，当缺少锌粉时，相应的偶联产物3a则无法被检测到（图3B）。这一结果有力地证明了Co (I)催化剂在该反应体系中可作为活性催化物种，同时表明在催化过程中，高价钴中间体需要被还原为低价钴，才能推动反应的进行。作者利用D₂O作为淬灭试剂，对两种偶联底物与钴催化剂发生氧化加成的潜在顺序进行了研究。实验结果显示，当硫酯1a与(PPh₃)₃CoCl在140°C反应24小时后，加入D₂O，能够检测到产率为41%的脱羰氘代芳烃4，同时还有痕量的二芳基酮5生成（图3C）。而在类似条件下，吡啶基鏻盐2a进行反应时，既未检测到氘代吡啶6，也没有生成联吡啶7（图3D）。在等摩尔的1a、2a和Co (I)反应体系中，产物4的产率可达76%，但同样未观察到含D的吡啶6（图3E）。这些实验现象表明，硫酯对低价钴物种的氧化加成可能优先发生，随后才进行脱羰过程。作者还考察了反应过程中是否存在添加剂NaI对底物进行碘化的可能性。实验发现，在标准条件下，1a或2a反应均未生成相应的4-碘代甲苯8或4-碘吡啶9（图3F）。这一结果排除了在催化过程中，添加NaI对两种底物进行碘化的潜在可能性。

图3.机理研究（图片来源：Org. Lett.）

基于实验结果和相关报道，作者提出了可能的催化循环（图4）：首先，含配体的Co (II) 催化剂前体被锌粉还原为活性Co (I)物种；随后，硫酯1a与Co (I)发生氧化加成生成Co (III)中间体A，该中间体经脱羰形成芳基-CO (III)中间体B；B被锌粉还原生成芳基-Co(I)物种C，其与2a发生氧化加成得到新的含芳基和吡啶基的Co(III)中间体D；最后，D经还原消除生成目标产物3a，并再生Co (I)物种以重启催化循环。

图4.可能的催化循环（图片来源：Org. Lett.）

该研究首次实现了钴催化的芳香硫酯与吡啶基鏻盐的脱羰还原吡啶化反应，该反应以廉价的 CoBr₂为催化剂、4,4′-双(三氟甲基)-2,2 -联吡啶为配体、Zn为还原剂，为吡啶的C4 -芳基化提供了一种新策略。该催化方案能够高效合成结构多样的芳基吡啶化合物，具有广泛的底物范围、良好的官能团兼容性和可扩展性，代表了首例钴催化的脱羰Liebeskind-Srogl偶联反应，是极具挑战性的脱羰C(sp²)-C(sp²)还原交叉偶联反应的重要进展。

该工作近期发表在Org. Lett. (DOI: 10.1021/acs.orglett.5c02692），湖南师范大学马元鸿教授为论文通讯作者，论文第一作者是湖南师范大学硕士研究生贺晨（现上海交通大学博士研究生）和姚巍同学。该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金、湖南省科技创新项目等的资助。

马元鸿，湖南师范大学教授，博士生导师，湖南省高层次计划人才，湖南省杰出青年基金获得者。2008年和2011年分别于西北师范大学获得理学学士和硕士学位（导师：李政教授），2014年于四川大学有机化学专业获得理学博士学位（导师：游劲松教授）。2014年9月至2019年12月，先后在日本国立理化学研究所（合作导师：侯召民教授）和德国马克斯-普朗克煤炭研究所（合作导师：Josep Cornella教授）开展博士后研究。2020年1月全职加入湖南师范大学从事有机化学相关的教学与科研工作，2020年9月成立均相催化与合成课题组。近年来致力于金属有机化学、有机合成化学、有机功能分子合成等方面的前沿研究，主持国家自然科学基金、湖南省自然科学基金和湖南省百人计划等科研和人才项目。截至目前，已经在Chem. Soc. Rev.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Org. Lett.等知名化学期刊发表论文30余篇。