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研究背景
C2-季碳吲哚啉-3-酮是天然生物碱及药物分子中常见一类重要结构单元，其也可作为关键中间体，用于海洋生物碱Hinckdentine A 、吲哚生物碱(+)-Lapidilectine B和(±)-Grandilodine B 等化合物的全合成。尽管基于吲哚-3-酮C2位的亲核或亲电反应性以及硝基炔与吲哚之间的环化反应策略的C2-季碳吲哚-3-酮骨架合成方法已得到了一定的发展，然而含反应多样性官能团的C2-季碳吲哚啉-3-酮的合成仍然需要进一步开发且具有十分重要的意义（图1a）。 具有反应多样性特点的重氮基团是有机合成中常用的官能团，在一些生物活性分子或天然产物的核心骨架中引入重氮基团将有助于这类结构的进一步优化和修饰（图1a）。α-H重氮酯与醛或亚胺的不对称Aldol或Mannich型反应已成为引入重氮基团的有效方法， 然而，α-H重氮酯与2-芳基- 3H -吲哚-3-酮的不对称Mannich 反应至今仍未被开发（图1b）。 赵永龙教授课题组在长期对3-氧吲哚酮化学的研究过程中考虑到C2-季碳吲哚啉-3-酮结构及其后续修饰的重要性及潜力，在此报道了一种手性磷酸催化2-芳基- 3H -吲哚-3-酮与α-H重氮酯的不对称Mannich 反应，成功实现了C2位含有重氮基团侧链的C2-季碳吲哚啉-3-酮结构的不对称构筑（图1c）。
图1.研究背景及本策略 (图片来源：Org. Lett.）
条件优化
首先作者以α-H重氮酯(2a)和2-芳基- 3H -吲哚-3-酮(1a)作为模型底物，系统对反应条件进行了筛选（图2）。结果表明，5 mol %的手性磷酸B作为催化剂，甲苯为溶剂，在40°C下反应40分钟就可以62%的产率和91% ee得到目标产物3aa。
图2. 条件筛选 (图片来源：Org. Lett.）
底物拓展
在上述最优反应条件下，该不对称Mannich 反应具有良好的底物适用性，成功应用于含噻吩、四氢呋喃、薄荷醇、胆固醇衍生物等多种结构的重氮酯和各类取代的2-芳基- 3H -吲哚-3-酮底物，以优秀的收率和优异的对映和非对映选择性获得一系列C2位含重氮基团侧链的手性吲哚啉-3-酮化合物（图3）。
图3. 底物拓展 (图片来源：Org. Lett.）
放大量实验和产物衍生
随后，作者利用该方法成功以优秀的催化效果（60% yield和91% ee）实现了手性Mannich产物3aa的克级制备（图4），并对获得的C2-季碳吲哚啉-3-酮产物进行了一系列的衍生化应用（包括重氮官能团的氢化、羟基化、腙化和分子内环化反应等），值得注意的是，作者通过极其简单的步骤以优异的化学选择性获得了一种结构新颖的氮杂环丙烷类吲哚啉-3-酮分子结构。 这些研究结果充分体现了重氮官能团引入后赋予C2-季碳吲哚啉-3-酮分子结构后续多样化修饰的潜力。
图4. 放大量反应及衍生化实验 (图片来源：Org. Lett.)
机理研究
为了揭示此不对称Mannich反应的立体选择性的机理和来源，作者结合手性磷酸和产物的构型，以及与底物可能的结合模式进行了系统的DFT计算，提出了如图5所示反应机理。通过DFT计算结果可知，TS2的相对自由能比TS1的高1.7 kcal/mol, 所以通过过渡态TS2的反应途径有更大的自由能垒，使得反应更加难以发生，通过TS1的反应途径从能量上看来是更有利的，过渡态TS1产生S构型产物3aa也和3be的X-ray单晶衍射结果相统一。
(图片来源：Org. Lett.)
图5. 可能的反应机理(图片来源：Org. Lett.)
总结
论文信息
Cheng Lin,# Jia-Hao He,# Ming-Liang Rao, Gui-Ping Yang, Wen-Jie Li, Meng Zhou, Chong Zhao, Xiao-Zhong Fu, Bin He, and Yong-Long Zhao*. Chiral Phosphoric Acid Catalyzed Asymmetric Mannich Reaction of 2-Aryl-3H-indol-3-ones with α-H Diazoacetates[J]. Organic Letters 2025, 27, (12): 3048–3053. (DOI: 10.1021/acs.orglett.5c00712).
赵永龙教授课题组简介
ZYL课题组创建于2016年，主要以手性药物及重要天然产物骨架为导向，聚焦3-氧吲哚化学，围绕新型不对称催化和绿色化学反应研究、手性药物及关键中间体的合成应用、活性天然产物结构改造与开发三个方向开展研究工作。目前在Journal of Medicinal Chemistry，Green Chemistry和Organic Letters等重要学术刊物发表SCI论文近20篇，承担国家自然科学基金项目2项和其它市厅级以上科研项目近10项，承担贵州省研究生科研基金、贵州省大学生创新创业项目和校级开放性实验等学生创新实践能力提升教育项目近10项。目前依托该平台已培养硕士研究生10人，本科生50余人（其中获贵州医科大学优秀硕士论文7篇，研究生国家奖学金2项，贵州省优秀毕业生1人），获第三届西部地区药学研究生创新学术论坛二等奖、第七届全国医药院校药学/中药学专业大学生实验技能展示活动三等奖、2024年“智赋杯”第一届贵州高校科技成果转化路演大赛成果转化赛道优秀奖和第十九届“挑战杯”贵州省大学生课外学术科技作品竞赛二等奖等多项奖励。
通讯作者和一作简介
赵永龙，贵州医科大学教授，博士研究生导师。2009年毕业于兰州大学化学(国家基础科学人才培养基地）本科专业, 2014年在兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室有机化学专业获理学博士学位（导师：许鹏飞教授），于2014年7月到贵州医科大学药物化学教研室工作，现任药物化学教研室副主任。先后入选贵州医科大学青年骨干教师、中组部第十七批“西部之光”访问学者、贵州医科大学“优秀教师”和“师德先进个人”、贵州医科大学优秀本科和硕士论文指导教师等荣誉称号。课题组长期从事不对称催化、药用活性天然产物深度开发和靶向药物方面的研究工作。迄今为止主持国家自然科学基金项目2项，其它省部级和市厅级项目近10项。以第一或通讯作者在Journal of Medicinal Chemistry、Green Chemistry、Organic Letters、Organic Chemistry Frontiers等国际著名刊物上发表研究论文20余篇,申请发明专利4项，授权3项。
第一作者，林成（2022级硕士研究生）
共同第一作者，贺家豪（2024级硕士研究生）