论文信息

第一作者：袁菲

通讯作者：王金华、孔翔飞、李世清

通讯单位：桂林理工大学

论文DOI：10.1021/acs.orglett.5c02771



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桂林理工大学李世清课题组研究了在室温环境下，N-氨基咔唑与环状二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐在铜催化剂和有机碱的作用下成功实现了双N-芳基化反应。该反应能够高效合成结构多样化的非对称N,N′-联咔唑类化合物，底物适用范围广，尤其对氟、氯、溴、碘等所有卤素取代基均具有良好的耐受性。此外，还可以兼容N-氨基吲哚、吡咯、哌啶、吗啉以及哌嗪等杂环。该文还提出了一种从头合成的策略，即从无机肼和环状二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐出发，通过两次N-I交换反应直接构建目标分子。通过对兼容的卤素进行逐步功能化，可便捷地制备多种联咔唑荧光材料。值得一提的是，吩噻嗪连接的联咔唑骨架的1,2-二氯乙烷溶液具有光致变色现象，从而对其进行识别。

（来源：Org. Lett.）



背景介绍


N,N’-联咔唑（NN-BCzs）在天然产物、功能材料和共价有机框架（COFs）中被视为优势骨架。目前合成 N,N’-联咔唑主要有两种策略，其中最常用且研究最多的是N-N偶联。咔唑的N-N氧化偶联是一种构建对称N,N’-联咔唑的有效且广泛采用的策略，但难以构成非对称N,N’-联咔唑。而且这些方法通常需要化学计量的氧化剂，如KMnO4，Ag2O，Na2Cr2O7或KI-KIO4。虽然咔唑的电化学N-N偶联可以避免氧化剂的使用，但是合成非对称性联咔唑的选择性差，只能合成对称的联咔唑。过渡金属催化的芳卤化合物和N源C−N交叉偶联，如Pd催化的Buchwald−Hartwig反应和Cu催化的Allmann−Ma反应，已经发展成为构建有价值的含氮化合物的最有力工具之一。最近，刘人荣课题组报道了2,2′-二溴-1,1′-联苯和N-氨基咔唑的双C-N偶联，可以高校构筑非对称的联咔唑，但是该反应需要使用昂贵的Pd催化剂。环状二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐认为具有比2,2′-二溴-1,1′-联苯更高的反应活性，并已广泛用于铜催化的C−N偶联以获得功能性含氮化合物。例如，文石军课题组报道了铜催化伯胺和环碘鎓盐C−N偶联以生成咔唑。最近，李世清课题组报道了铜催化水合肼与环碘鎓双N-芳基化以获得苯并噌啉。然而，仍存在一些未解决的问题：1）环形C−N联轴器需要相对较高的温度（>100°C），这可能会妨碍其应用；2）Cu催化的C−N交叉偶联策略尚未用于联咔唑的合成。


本文亮点

该研究在室温条件下，以廉价铜作为催化剂，以三乙胺作为配体和碱实现N-氨基咔唑与环状二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐的双C-N偶联，高效构建非对称N,N′-联咔唑，可以兼容所有的卤素原子及吲哚、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪等氮杂环。通过对兼容的卤素进行逐步功能化进一步合成了多种联咔唑荧光分子；其中，吩噻嗪取代的联咔唑骨架分子可以在10多种溶剂中选择性识别1,2-二氯乙烷。


图文解析

作者以2-甲基-9H-咔唑-9-胺（1a）和环状二芳基碘鎓三氟甲磺酸盐（2a）作为模型底物，系统筛选反应条件。在Cu(OAc)₂（20 mol%）作为催化剂、NEt3（3当量）作为必需的碱和配体，以DMF作溶剂，在25℃ 氮气氛围下反应6小时，成功以73%收率获得A1。

Figure 1. Reaction development.（图片来源：Org. Lett.）

在优化的温和反应条件下，作者对底物适用性进行了系统研究。2/3位带取代基的N-氨基咔唑与环状二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐 2a 反应，能以中等至良好收率（50-73%） 获得系列非对称N,N′-联咔唑（A1-A7）。该体系对2/3位的供电子基（甲基、甲氧基）和吸电子基（氯、溴、碘、氰基）均表现出良好兼容性。同样，环状二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐2’位的甲基、氯及三氟甲氧基取代基也能顺利参与反应，以48-71%收率得到A8-A10。具有空间位阻的1′,3′-二甲基取代碘鎓盐与1a顺利反应，获得A11（收率45%）。

除N-氨基咔唑外，N-氨基吲哚也是在标准条件下以较高产率制备吲哚咔唑骨架C的合适N源。N-氨基吲哚与环状二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐2a反应得到C1，收率75%。2-苯基取代的N-氨基吲哚不受空间位阻的影响，能高产率地生成C2和C3。氰基的（C4）耐受性良好。非对称双取代产物C5的收率为50%。此外，N-酰胺基吡咯与2a的双N-芳基化反应以中等产率得到骨架D。除芳香族氮源外，一些饱和环胺也是相容的。例如，哌啶-1-胺以33%的产率提供了哌啶咔唑E的支架。吗啉主链以42%的收率提供产物F。4-甲基哌嗪-1-胺以48%的产率得到化合物G。


（图片来源：Org. Lett.）

【Org. Lett.】桂林理工大学李世清课题组：基于环状碘鎓盐的铜催化室温氮-碘交换策略合成非对称的N,N’-联咔唑骨架

经过一系列机理研究和ESI-MS监测，得出可能的反应机理：在DMF中的Cu（II）先还原得到Cu（I）物种IMA，然后用环状二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐2a氧化加成得到Cu（III）物种IMB，该物种用咔唑肼1h进行N-H活化得到IMC。随后的还原消除产生中间IMD。然后，IMD经过第二次氧化加成（IME）、N-H活化（IMF）和还原消除，释放最终产物A21并再生Cu（I）。在这个过程中，NEt3扮演着配体、碱和碘原子吸收的多重角色。通过ESI-MS监测到了IMA、IMB、三乙基碘化胺离子。

Figure S4. A plausible mechanism.（图片来源：Org. Lett.）

该研究证明了用于此类 NN-BCzs 从头合成的无机到有机氮转移概念。通过 BocOPh 保护水合肼得到的 NH2NHBoc 与环状二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐 2a 进行第 1 次和第 2 次 N-芳基化反应，以 85% 的产率得到 1h-Boc，随后用草酰氯脱保护得到 N-氨基咔唑 1h，产率为 95%。然后，1h 与苯基或氰基取代的环状碘鎓盐进行第 3 次和第 4 次 N-芳基化反应，分别以 55% 和 40% 的产率得到联咔唑A19 和 A20。对称的 NN-BCz A21 以 76% 的产率获得(Scheme 3A)。作者还尝试了不对称版本合成轴手性N-N’联咔唑，但ee值较低(Scheme 3B)。

Scheme 3. Synthetic Applications and Photophysical Properties


Scheme 3A. Bottom-up synthesis of NN-BCzs from inorganic N2H4 (图片来源：Org. Lett.)

Scheme 3B. Asymmetric synthesis of N-N atropisomers (图片来源：Org. Lett.)

在N,N’-联咔唑3位和3’位引入两个吩噻嗪基团的DSBCz是OLED良好的主体材料。因此作者利用Suzuki和Buchwald偶联反应，通过对含溴和氯的联咔唑A15逐步后期功能化很容易制备出系列NN-BCz发光体4-6。4-6二氯甲烷溶液的最大发射波长分别为432、481和484 nm (Scheme 3C)。



Scheme 3C. Synthesis of new luminescent NN-BCZs and corresponding emission wavelengths (图片来源：Org. Lett.)

有趣的是，吩噻嗪取代的联咔唑5在正己烷、甲苯、乙酸乙酯、THF、DMSO、DMF、CHCl3、CH2Cl2、CCl4和DCE中的所有溶液均为无色(Scheme 3D)，吸收光谱仅在紫外区域；当用365 nm光照射10秒后，DCE溶液迅速变为紫红色，其他溶液保持不变。从紫外-可见吸收光谱可以看出，可见区域（400-600 nm）出现新的吸收带，并且摩尔吸收系数随时间逐渐增加(Scheme 3E)。去除365 nm光后，颜色缓慢褪色，需要10小时以上才能恢复无色，加热（约2小时）可加速褪色。据作者所知，DCE的检测鲜有报道，本课题中可以在10多种溶剂中，尤其是结构相似的卤代烃（如CHCl3、CH2Cl2、CCl4、DCE）精准识别DCE是十分难得的。


Scheme 3D. Photos of 5 in various solvent (图片来源：Org. Lett.)

Scheme 3E. UV-Vis spectra of 5 after irradiation (图片来源：Org. Lett.)



总结与展望


该研究成功开发了三乙胺辅助的铜催化室温N-I交换策略，通过环状二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐与N-氨基咔唑双C-N偶联反应，高效构建非对称N,N′-联咔唑。该N-I交换体系兼容（四氢）咔唑、吲哚、吡咯、哌啶、吗啉及哌嗪等七类氮杂环，可构筑多样化N-N联杂环骨架；首创从无机肼经双重N-I交换的从头合成路径；体系全面耐受卤素取代（F/Cl/Br/I），为阶梯式功能化组装新型发光材料奠定基础；吩噻嗪修饰的N,N′-联咔唑在11种溶剂中只在1,2-二氯乙烷（DCE）显现可逆光致变色，实现DCE的特异性识别。


李世清课题组简介

课题组成立以来主要从事C-H多功能化/串联环化反应合成有机功能分子/材料、高价卤试剂的制备与反应活性、多组分串联反应的过程跟踪与机理研究。自2019年建组以来，坚持“小地方、不平凡、多奉献”理念，在ACS Catal. (1)、Chem. Sci.(1)、Org. Lett.(5)、Chin. Chem. Lett.(1)、Org. Chem. Front.(7)、Chem. Commun.(1)等国际知名学术刊物上发表SCI论文20篇以上。


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李世清副教授简介

李世清，桂林理工大学化学与生物工程学院副教授，硕士生导师。2008-2012年于云南大学化学科学与工程学院化学专业学习（获学士学位），2012-2017年于四川大学化学学院有机化学专业学习（硕博连读，获博士学位，导师：高戈教授/游劲松教授），2017年6月起就职于桂林理工大学，2022.09-2023.06于南开大学访学（合作导师：赵东兵教授/卜显和院士）。在相关领域发表SCI论文30余篇，主持国家自然科学基金项目2项，广西自然科学基金项目3项，获中国发明专利授权3项。