微精选

近日，广州医科大学袁克东课题组基于Pd^II/Cu^I协同催化体系，对吲哚的C2/C3双C–H官能化进行研究。该反应能够高效、高化学选择性地合成C2-芳基化、C3-氯化/硫化的双官能化产物。该反应在简单、无配体的条件下进行，并且能够兼容多种芳基磺酰试剂作为双功能反应物，从而合成了一系列具有重要药用价值的吲哚衍生物。Pd^III介导的亲电C-H官能化路径的参与为合成生物活性化合物提供了一种补充策略，为有机合成领域的发展开辟了新的机遇。这一研究不仅拓展了吲哚类化合物的合成方法学，也为药物化学和材料科学中复杂分子的构建提供了有效途径。

图1. 吲哚双功能化产物的合成策略（图片来源：Org. Lett.）

由于吲哚类化合物在具有显著生物活性的天然和合成化合物中普遍存在，对其复杂分子结构的探索至关重要，这促使化学家们致力于开发创新方法来增强吲哚的分子多样性。其中，过渡金属催化的吲哚C-H官能团化已成为一种强有力的策略，可直接对吲哚进行区域选择性C-H修饰，而不会破坏吲哚核心结构的完整性。该策略不仅简化了合成路线，还显著拓宽了分子多样性，同时保持了所得化合物的生物活性。特别是吲哚的双C-H官能团化在最近引起了广泛关注，因为这些杂环骨架具有独特的反应性和多样化的应用，可增强分子特性。传统上，实现此类修饰通常需要多步合成，这可能既繁琐又耗费资源。因此，开发一种更简化的方法，能够直接在这些位置引入取代基，是非常具有意义的。

芳基磺酰试剂易于获得，在合成中表现出优异的正交性，与过渡金属和光催化系统均具有广泛的兼容性。它们还被用作烯烃双官能团化的双功能试剂。从机理上讲，芳基磺酰试剂可作为内部氧化剂，在Cu^I存在下还原为芳基磺酰自由基，或氧化Pd^II生成高价钯物种。这些特性的整合为解锁新的反应途径和推进合成方法提供了新的可能性。

在此，广州医科大学袁克东课题组探究了一种高价钯催化的吲哚C2/C3双C-H官能团化反应，使用双功能芳基磺酰试剂，可在吲哚环的C2位高效引入多种芳基，并在C3位引入-Cl或-SPh基团，具有高化学选择性。（图1c）。相关研究成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c01413）。

图2. 不同芳基磺酰氯的普适性考察（图片来源：Org. Lett.）

在最优的反应条件下，作者在标准反应条件下对不同芳基磺酰氯进行了普适性考察（图2）。该反应能以高化学选择性合成双功能化产物。带有的供电子基团的芳基磺酰氯，如甲氧基（OMe）、叔丁基（tBu）和乙基（Et）均能良好兼容，以62%-81%的分离收率获得C2/C3双官能团化产物。吸电子基团（包括酯基、三氟甲基及对位卤素）的芳基磺酰氯未影响化学选择性，仍能以高收率得到相应产物。值得注意的是，C-X键在该反应中保持完整，这为具有药物应用价值的吲哚衍生物提供了后续官能团化的潜力。该反应对芳基磺酰氯的官能团耐受性可拓展至更复杂的多取代模式，特别是位阻较大的底物和杂芳基磺酰氯也能顺利反应，充分证明了该方法的普适性和高化学选择性。Pd^II/Cu^I共催化体系在不同类型芳基磺酰氯中均能保持高效化学选择性和反应效率，标志着吲哚官能团化研究的重要进展。

图3. 吲哚类底物的普适性考察（图片来源：Org. Lett.）

随后，作者对含不同取代基的吲哚底物进行了考察（图3），该反应均能以高收率和高化学选择性实现C2/C3双官能团化，充分体现了该体系的普适性。研究证实反应可兼容多种氮取代基，包括电中性和供电子基团。值得注意的是，氮原子上的位阻效应并未显著影响双C-H官能团化过程，仍能以中等至良好收率获得目标产物。当R2位引入卤素、硝基及氰基等吸电子基团时，底物反应活性呈现显著差异。例如，含溴取代的底物42表现出最优反应性（87%收率），这可能是由于溴原子能增强反应中间体的亲电性，从而促进C2/C3双官能团化过程。相比之下，电子富集的吲哚骨架可能导致亲电性钯中间体活性降低，使得产物的收率相对适中。特别需要指出的是，当氮原子上带有Boc或SO₂Ph等基团时，吲哚环的亲核性会受到抑制，进而阻碍高价钯亲电中间体促进的反应循环。

图4. 其他芳基试剂的普适性考察用（图片来源：Org. Lett.）

作者进一步考察了各类芳基磺酰试剂在吲哚双官能团化中的应用，发现苯硫代磺酸酯（PhSO₂SPh）可作为高效双功能试剂实现C2/C3选择性双官能团化。如（图4）所示，多种含不同取代基的吲哚衍生物均能高效转化为相应的C2/C3芳硫基化产物，该反应兼具优异的反应效率、化学选择性和显著的结构多样性。特别值得注意的是，该转化能完整保留C-Br键等敏感官能团，显著提升了该方法在后续衍生化中的合成价值。该研究表明双功能芳基磺酰试剂具有重要的实用意义，为构建C2/C3双官能团化吲哚衍生物提供了高效普适的合成平台，在有机合成与药物研发领域展现出广阔的应用前景。

图5. 控制实验（图片来源：Org. Lett.）

控制实验的研究表明，即使从催化体系中除去氯源，使用醋酸亚铜，仍然能够以较高产率获得双官能化产物，这一结果证明了芳基磺酰氯在此转化中作为双功能试剂的作用（图5-1）。此外，在特定设计的条件下，使用多种吲哚衍生物探索了此反应的反应顺序。例如，当氯化吲哚在标准条件下与对甲苯磺酰氯反应时，作者通过GC-MS仅检测到微量的双官能化产物（图5-2）。这一结果表明，可能是由于吲哚核心的亲核性降低所致。相比之下，C2-芳基化的吲哚与不同的芳基磺酰氯反应都能够很容易地转化为双官能化产物（图5-3）。通过控制实验的结果表明，该反应顺序为先发生C2-芳基化，后发生C3-氯化。

图6. 可能的反应机理（图片来源：Org. Lett.）

推测的反应机理如图所示，亲电的Ar-Pd^III物种参与了催化循环。CuCl可以通过单电子转移（SET）还原激活芳基磺酰氯，生成芳基磺酰自由基。这些自由基随后被Pd^II物种捕获，形成亲电的Pd^III中间体，同时生成CuCl₂，促进了C3-氯化过程。

该工作以“Pd(II)/Cu(I) Co-catalyzed Dual C-H Functionalization of Indoles at C2 and C3 Positions Using Bifunctional Arylsulfonyl Reagents”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c01413）上。第一作者为广州医科大学硕士研究生黄家辉，通讯作者为广州医科大学袁克东。研究工作得到了广州医科大学高层次人才经费项目 （02-412-2202-2119） 和国家自然科学基金（21702145）的支持。