导语
可见光催化可解锁新颖合成转化，通过重塑传统反应路径建立新型催化模式，极大丰富了现代有机合成方法。然而，现有策略常需依赖贵金属配合物或复杂有机染料吸收可见光，进而引发反应活性。近日，东华理工大学祝志强/许千千/谢宗波教授报道了一种实用高效且经济的催化平台，用于实现杂环化合物的脱羧α-氨烷基化反应。该催化平台通过廉价易得的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）催化形成具有光活性的电子供体-受体（EDA）复合物，并利用n-π堆积和氢键作用驱动反应。机理研究与密度泛函理论计算表明，DABCO作为一种高效的双功能催化剂，既能促进EDA复合物的形成，也可推动分子间氢原子转移过程。该方法被成功应用于伯、仲、叔α-氨基酸酯与多种杂环化合物（如氮杂尿嘧啶、香豆素、色原酮及喹喔啉-2(1H)-酮等）的脱羧官能团化反应，反应条件温和且底物适用性广，为生物活性杂环的后期功能化及药物发现提供了简洁高效合成的通用平台。相关研究成果以“Photoinduced α-Amino Alkylation of Heterocyclic Compounds via Catalytic Electron Donor-Acceptor Complexes”为题发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c04537）。
背景
α-氨基酸及其衍生物是构建药物分子的关键结构单元，例如抗新冠病毒药物Paxlovid与心衰治疗药Entresto，其脱羧转化所生成的α-氨烷基自由基，能够与多种具有生物活性的杂环化合物高效偶联，在药物分子修饰与功能化中具有重要的合成意义。可见光催化为此类转化提供了独特途径，但传统方法常依赖贵金属配合物或有机染料等光敏剂吸收低能量的可见光，进而引发后续化学转化，成本高且可能引入金属残留。电子供体-受体（EDA）复合物光催化可避免上述问题，然而，早期此类反应体系往往需要使用化学计量试剂，且底物范围局限。近年来，NaI/PPh₃以及硫酚阴离子介导EDA复合物驱动的光催化体系受到关注。尽管如此，高效、经济且底物普适的α-氨烷基化方法仍待突破。本文采用廉价且兼具EDA活化与HAT催化作用的DABCO为双功能催化剂，在温和条件下实现了杂环化合物的高效α-氨烷基化，为生物活性分子的后期修饰提供了简洁实用的新平台。
(Scheme 1, 图片来源：Org. Lett.）
图文解析
首先，作者以N-Boc-脯氨酸酯（1a）与氮杂尿嘧啶（2a）为模型反应，对可见光诱导EDA复合物体系进行了条件优化（Table 1）。结果显示，当以20 mol % DABCO为催化剂，DMSO为溶剂，在425 nm LED照射、室温及氮气条件下反应3小时，能以99%的收率获得目标产物3aa。对照实验表明，可见光与DABCO催化剂均为反应必需条件。在确立最优条件后，作者系统开展了底物适用性研究（Table 2）。一系列伯、仲、叔α-氨基酸酯 均可高效参与脱羧偶联，收率在84–99%之间。值得注意的是，挑战性较高的伯氨基酸酯，如甘氨酸酯1f和谷氨酸酯1g同样表现良好，收率分别为 97%与 88%。该策略对杂环受体也展现广泛兼容性，包括不同 N-取代的氮杂尿嘧啶以及香豆素、色酮、喹喔啉-2(1H)-酮 等生物活性杂环，均能以良好至优异的收率获得相应功能化产物。
（Table 2, 图片来源：Org. Lett.）
随后，作者对反应机理进行了深入探究（Figure 1 & 2）。 首先，通过自由基捕获实验证实了反应过程中α-氨烷基自由基中间体的存在：在标准条件下加入自由基捕获剂TEMPO或BHT后，反应被完全抑制，并通过高分辨质谱（HR-MS）检测到了相应的自由基加合物I和II（Figure 1a）。此外，自由基串联环化反应以66%的收率得到环化产物3bt，进一步支持了该自由基历程（Figure 1b）。其次，一系列光谱学研究为催化电子供体-受体（EDA）复合物的形成与作用提供了直接证据。 紫外–可见吸收光谱显示，当底物1b与DABCO混合，溶液显现黄色并出现明显的红移，表明两者之间形成了光活性的EDA复合物（Figure 1d）。¹H NMR滴定与Job’s plot分析确定了该复合物具有 1:1 的化学计量比（Figure 1e），而Benesi-Hildebrand实验测得其在DMSO中的结合常数（KEDA）为 45.1 M⁻¹（Figure 1f）。荧光淬灭实验及相应的Stern-Volmer线性关系进一步印证了1b与DABCO之间存在EDA相互作用（Figure 1g, h）。最后，密度泛函理论（DFT）计算阐明了反应途径与关键步骤（Figure 2）。 几何优化表明，DABCO与α-氨基酸酯通过n–π堆积和氢键作用形成EDA复合物，该相互作用在光激发后得到加强（Figure 2a）。前线轨道分析显示，最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占分子轨道（LUMO）分别定域于DABCO和氨基酸酯上，预示着光诱导电子转移将生成DABCO⁺·自由基阳离子（Figure 2b, c）。对氢原子转移（HAT）过渡态的计算表明，DABCO⁺·攫取中间体D中氢原子的路径（TS2，∆G₂ǂ = 33.8 kcal/mol）在动力学和热力学上均远优于1,2-氢迁移路径（TS1，∆G₁ǂ= 55.9 kcal/mol），从而明确了HAT是该催化循环的关键步骤。
(Figure 1, 图片来源：Org. Lett.）
Figure 2. DFT Calculations（图片来源：Org. Lett.）
(Scheme 2, 图片来源：Org. Lett.）
总结
东华理工大学祝志强/许千千/谢宗波教授开发了一种实用高效且经济的光催化平台，用于实现杂环化合物的脱羧α-氨烷基化。该策略主要采用催化量DABCO作为电子供体与氢原子转移（HAT）催化剂，通过n–π堆积与氢键作用稳定EDA复合物，在可见光照射下驱动反应，无需金属或外加光敏剂。该方法不仅条件温和、底物适用性广，且操作简便、可规模化，为药物活性分子的后期功能化提供了一条经济、高效且机制明确的新途径。
论文信息
Photoinduced α-Amino Alkylation of Heterocyclic Compounds via Catalytic Electron Donor-Acceptor Complexes, Zhi-Qiang Zhu*, Wen-Yi Zhang, Qian-Qian Xu*, Huo-Yu Rao, Zhang-Gao Le, Zhen-Zhen Xu, Zong-Bo Xie*
Org. Lett., 2025, 27, DOI: 10.1021/acs.orglett.5c04537.