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酰胺键广泛存在于药物分子中，2023年全球畅销药Top 200中85款含酰胺键，Top 150农药中55款含酰胺键。酰胺化反应是有机合成中非常重要的一个反应【【反应汇总】酰胺的制备汇总】。现有合成方法具有诸多局限性，传统热脱水法需高温，底物范围窄，酰氯法需预活化（SOCl₂/PCl₅）制备酰氯，两步操作才能制备得到产物；缩合试剂法（碳二亚胺类，HATU等）会产生化学废物，后处理复杂。
近期Sandeep Kumawat等人报道了一种可规模化、免后处理的酰胺合成方法：在二氯甲烷（DCM）中，以等摩尔量的羧酸、胺与二乙基氨基三氟化硫（DAST）于室温下反应。该无碱策略适用于多种氟化脂肪族/芳香族羧酸，以及伯胺、仲胺和缺电子胺类，成功应用于脂肪酸酰胺衍生物、商业药物（如来氟米特、伊来西胺等）及10余种药用分子的后期酰胺化修饰。【Org. Lett. 2025, doi.org/10.1021/acs.orglett.5c02144】
利用溴二氟乙酸（1a） 和 1,2,3,4-四氢喹啉（2a）缩合制备酰胺3a。
最优条件：DAST 1.0 equiv当量（0.5当量收率46%，1.5当量收率增加到80%）；溶剂无水DCM（水/EA/DMF等溶剂无效）；温度/时间，28°C, 8 h（延长时间/升温无改善收率），收率76%。
仲胺类：N-甲基苯胺、N-苄基对甲氧基苯胺等（3b-3j），收率56–85%，缺电子胺（如4-三氟甲基-N-甲基苯胺）兼容。
伯胺类：4-乙烯基苯胺、磺胺类（3k-3q），收率26–73%，3k,3m,3n
药物分子修饰：如苯佐卡因制备氟化酰胺3r（41%），及其他（3r-3z），收率21–59%，磺胺类分子成功酰胺化（3v-3x）。
复杂分子：利伐沙班中间体3aa（51%），及其他（3aa-3ad），收率48–75%。
直接药物合成：免疫抑制剂来氟米特（6a），收率82%；抗癫痫药伊来西胺（6b），收率26%；抗抑郁药吗氯贝胺（6c），收率73%；睡眠调节剂褪黑素（6d），收率64%。
脂肪酸酰胺合成：脂肪酸酰胺市场价值很高，2023年全球市场42.85亿美元，2030年预计56.84亿美元（CAGR 4.3%）。C9-C22脂肪酸（如硬脂酸、棕榈酸）与氟甲基苯胺缩合（9a-9h），收率31–69%（9a-9e可结晶分离，收率37–57%）；但是亚油酸反应性低；空间位阻二胺（如2,2′-磺酰基二苯胺）仅获单酰胺化产物9i（26%）。
克级规模验证：来氟米特（6a）、酰胺3k、哌罗匹衍生物3ab均保持小试收率（82%, 71%, 75%）。3ab合成绿色化学指标EcoScale值优异。
药物衍生应用：3ab经NH₃·BH₃还原→抗帕金森药物哌罗匹（10），收率51%。
反应初始阶段，羧酸与高活性DAST试剂反应生成中间体A，同时释放氟化氢（HF）。中间体A脱去氟离子形成更高活性中间体B。该中间体B与体系中的氟离子发生亲核取代，生成稍稳定的中间体C及中间体D。作者推测：中间体D与另一分子羧酸反应生成中间体E，E经脱除二氧化硫（SO₂）、HF与N,N-二乙胺后，再次生成中间体C。通过对化合物3ab粗反应混合物的高分辨质谱（HRMS）（支持信息S12，图S2-S3）及¹⁹F NMR分析（S14，图S126），证实了中间体C和E的存在。最终，中间体C在原位生成的N,N-二乙胺促进下与胺反应，得到目标酰胺产物。
本研究开发了一种实用、无碱、免后处理的酰胺合成方法：在DCM中，以等摩尔量羧酸、胺与DAST于室温下直接反应。该工艺仅产生挥发性副产物，可通过溶剂蒸发直接获得纯品（40%产物可结晶分离）。该方法成功应用于上市药物合成（如来氟米特、吗氯贝胺等）及药用分子后期修饰，在药物研发领域具有显著应用潜力。
参考资料：DAST Enabled Synthesis of Fluorinated Amides and Fatty Acid Amides Including Drugs under Ambient Conditions；Org. Lett. 2025, doi.org/10.1021/acs.orglett.5c02144。
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