特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是特发性间质性肺炎的一个亚型，病变局限于肺部，组织病理学和（或）影像学表现具有寻常型间质性肺（usual interstitial pneumonia, UIP）的特征。IPF患者诊断后的中位生存时间是 3～4 年，自然病程具有异质性，可分为 3 种：长期稳定、缓慢进展以及快速进展。
IPF 是间质性肺病中最具棘手的类型。目前对于 IPF 的病因、发病机制以及治疗方案都没有达成共识。糖皮质激素因其快速而有效的抑制炎症作用使其成为 IPF 的重要疗法，但缺乏高质量证据证实其有效性。
抗肺纤维化药物（Antifibrotics）的问世给 IPF 的非激素治疗带来希望。目前上市的药物有尼达尼布和吡非尼酮。
尼达尼布是多靶点的细胞内酪氨酸激酶（TK）抑制剂作用于参与肺纤维化发生和进展的分子信号通路。尼达尼布可抑制受体型 TK，包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）α、β 和 FMS 样 TK3（FLT3），还可抑制非受体型 TK，包括 Src、Lyn、Lckm。同时，尼达尼布抑制转化生长因子 B（TGF-B）的 mRNA 表达，抑制成纤维细胞增殖、迁移、转化为肌成纤维细胞和 ECM 的产生和分泌。
吡非尼酮是一种新型口服吡啶酮衍生物，可调节细胞因子通路，具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。吡非尼酮抑制促纤维化和促炎细胞因子，包括 TGF-B1、白细胞介素（IL）-1B、1L-6、L-8、1L-12p40、单核细胞趋化蛋白（MCP）1、趋化因子 CXCL-12 和干扰素（IFN）γ。同时,吡非尼酮抑制成纤维细胞增殖四，并下调胶原产生过程中L-精氨酸-精氨酸酶通路活性，抑制胶原沉积。
已有多项临床试验和真实世界研究（real world study, RWS）表明，抗纤维化药物吡非尼酮和能够延缓 IPF 患者肺功能的下降。然而，抗纤维化药物可减缓但不能阻止或逆转纤维化进程，也有一定的不良反应，影响患者耐受性。临床如何正确使用这两种抗纤维化药物，如初始药物选择、用药时机物疗程及联合使用风险等实际应用方面仍存在许多问题。
在 ESC 2025 上，意大利罗马圣心天主教大学（Università Cattolica del Sacro Cuore ）的学者 Francesca Lalla 以壁报形式分享了一项吡非尼酮和尼达尼布在IPF患者中使用的 RWS，该研究的创新之处在于关注了抗纤维化治疗减量对疾病预后的影响。
方法
回顾性纳入 2018～2024 年期间在我中心接受吡非尼酮或尼达尼布治疗的 IPF 患者。治疗持续时间 ≥ 6 个月，且随访数据 ≥ 12 个月。肺功能检查（PFTs）数据在 5 年随访期间每 6 ± 3 个月收集一次（如有可用数据）。
根据抗纤维化药物类型（吡非尼酮或尼达尼布）或治疗强度（全剂量或减量），比较了无进展生存期（PFS）——定义为死亡或预测用力肺活量[FVC]下降 ≥ 10% 的时间以及 FVC 持续下降的趋势，并比较了药物减量的时间。统计分析方法包括 Kaplan-Meier 曲线（Log-Rank 检验）生存分析、Cox 比例风险模型和线性混合效应模型。
结果
共纳入 292 例接受抗纤维化治疗的IPF患者，其中吡非尼酮组 142 例，尼达尼布组 150 例，平均随访时间为 32.3 ± 14.5 个月。两组在疗效方面无显著差异（图 1）。
图 1. 平均随访 5 年间，两组患者的 FVC 相较于基线的减少情况（ml）
吡非尼酮组中 16.9% 的患者在治疗过程中减量，尼达尼布组中 59.3% 的患者减量（p < 0.001）（图 2）。
图 2. 两组患者药物减量时间的 Kaplan-Meier 曲线
两组在疗效方面无显著差异。尼达尼布组治疗期间减量的患者百分比（59.3%）显著高于吡非尼酮组（16.9%，p < 0.001）。多因素分析显示，与吡非尼酮相比，尼达尼布治疗患者的剂量减少风险增加 4 倍（p < 0.001）（图 3）。在总体人群及按抗纤维化类型分层分析中，剂量减少组与维持全剂量组的临床结局均无显著差异。
图 3. IPF 患者抗纤维化药物减量影响因素的多元回归分析结果
这项新鲜出炉的 RWS 与既往研究结论是否一致呢？
抗纤维化药物用于 IPF 的疗效和安全性评估是近年来的研究热点。笔者检索了近年其他有关临床研究，部分分享如下：
RCT
这项 2024 年发表的研究是一项IPF抗菌治疗策略的临床实效性试验（CleanUP-IPF，NCT02759120）的事后分析[1]。纳入基线时使用吡非尼酮或尼达尼布的患者，在基线、12 个月和 24 个月时进行肺功能检查（FVC）。采用随机截距和斜率的线性混合效应模型分析 FVC 随时间的变化，
CleanUP-IPF 试验中 513 例 IPF 患者中，407 例报告使用吡非尼酮（n = 264，65%）或尼达尼布（n = 143，35%）。采用线性混合效应模型，调整年龄、性别、吸烟史、冠状动脉疾病史、基线 FVC 及 12 个月样条函数后，尼达尼布组 12 个月时的 FVC 下降速度显著低于吡非尼酮组（均值差异 106 mL；95% CI 34～178），但 24 个月时差异减弱。两组在总生存率和非计划呼吸系统住院率方面无显著差异。
图 4. IPF 患者在接受抗生素治疗的同时，比较吡非尼酮 vs 尼达尼布延缓肺功能下降的效果[1]
真实世界研究的证据综合
这项系统评价[2]纳入 74 项关于吡非尼酮和尼达尼布治疗 IPF 的真实世界研究，23,119 例受试者。治疗 12 个月后：
吡非尼酮组与尼达尼布组的基线预测 FVC 变化分别为 -0.75% 和 -1.43%；基线预测 DLCO 变化分别为 -2.32% 和 -3.95%。
IPF 急性加重（AE-IPF）发生率分别为 12.5% 和 14.4%；IPF 相关死亡率吡非尼酮组为 13.4%，尼达尼布组为 7.2%；全因死亡率分别为 20.1% 和 16.6%。
吡非尼酮组 16.6% 患者因不良反应停药，尼达尼布组为 16.2%；不良反应发生率分别为 56.4% 和 69.7%。
真实世界中，吡非尼酮与尼达尼布均能有效延缓 IPF 患者肺功能下降。吡非尼酮不良反应发生率低于尼达尼布，且均低于临床试验数据，未观察到新的重大不良反应。两者因不良反应的停药率与临床试验一致，提示良好耐受性。但真实世界中的死亡率及 AE-IPF 发生率高于既往临床试验，且吡非尼酮组死亡率更高。
由吡非尼酮转为尼达尼布的可行性
2021 年发表的一项前瞻性 RWS[3]纳入 2015.3～2019.6 月因不良反应停用吡非尼酮并改用尼达尼布的 12 例患者。导致停用吡非尼酮的主要不良反应为腹泻（33.3%）、恶心（16.6%）、光敏性（33.3%）及用药依从性差（16.6%）。
尼达尼布治疗期间最常见不良反应为腹泻（66.6%），4 例患者需将剂量从 300 mg/d 减至 200 mg/d，未出现肝损伤。
肺功能变化：
吡非尼酮治疗末期：FVC 变化均值 + 2.47 ± 3.69%，DLco 变化均值 -0.36 ± 2.64%，6 分钟步行距离（6MWT）变化均值 5 ± 56.48 米。
尼达尼布治疗首年：FVC 变化均值 -1.32 ± 1.12%（p = 0.68），DLco 变化均值 -1.59 ± 3.45%（p = 0.54），6MWT 变化均值 14.17 ± 59 米（p = 0.078）。
疾病进展评估：
50% 患者吡非尼酮治疗期间疾病稳定（6 个月 FVC 下降 < 5% 和/或 DLco 下降 < 10%），尼达尼布组相同；
33.3% 患者吡非尼酮治疗期间边缘性下降（5% ≤ 6 个月 FVC ≤ 10% 和/或 10% ≤ DLco ≤ 15%），尼达尼布组相同；
16.6% 患者吡非尼酮治疗期间疾病进展（6 个月 FVC 下降 > 10% 和/或 DLco 下降 > 15%），尼达尼布组相同。
小结
现有证据显示尼达尼布和吡非尼酮的在延缓肺功能下降（FVC）方面无显著差异。尼达尼布的减量调整更为频繁，但减量未影响临床结局。吡非尼酮转换为尼达尼布的案例显示肺功能指标稳定，支持个体化调整策略。未来需探索联合治疗及早期抗纤维化治疗以优化 IPF 管理。
策划：超超