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噬血细胞综合征(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis，HLH) 是一种严重且危及生命的综合征，以过度炎症反应（一种危及生命的严重炎症状态）为特征，若不及时适当治疗常导致多器官功能衰竭和死亡。在生物学上，HLH让我们了解了免疫系统以及免疫下调不足的有害后果；在临床上，HLH通常是可治疗的，但仍存在大量漏诊，导致许多不必要的死亡。

HLH综合征常分为原发性（遗传性、孟德尔式）和继发性（获得性、非孟德尔式）（表1）。原发性HLH包括其最常见的形式——家族性HLH，通常影响儿童，尤其是婴幼儿，而继发性形式在成人中更为常见。继发性HLH最常见的诱因是感染、癌症和自身免疫性疾病；由自身免疫因素触发的HLH也被称为巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS-HLH)。

2025年2月，新英格兰医学杂志发表了一篇关于HLH的综述，详细阐述了流行病学、特征、病理生理学、诊断和治疗。

1939年，Scott和Robb-Smith描述了一种致命的成人疾病，其特征为发热、消瘦、血细胞减少、肝脾肿大和活跃的吞噬现象，他们称之为组织细胞性髓质网状细胞增生症（histiocytic medullary reticulosis），可能指的是与癌症相关的HLH。一般认为家族性HLH首次由Farquhar和Claireaux于1952年描述，但很可能Reese和Levy在1951年描述的两例患有家族性Letterer–Siwe病的同胞也是家族性HLH。1979年首次报道了病毒相关噬血细胞综合征（即继发性HLH）。

1999年报道了第一个与家族性HLH相关的致病基因（PRF1），这是一项重大突破。现在我们知道，家族性HLH是由四个特定基因（PRF1、UNC13D、STX11 和 STXBP2）的双等位基因变异引起的，它们分别编码穿孔素、Munc13-4、Syntaxin-11和Syntaxin结合蛋白2（Munc18-2），并分别导致家族性HLH 2至5型。密切相关的Griscelli’s综合征2型是由 RAB27A 基因的变异引起的，该基因编码小GTP酶Rab27a，它是Ras家族成员，在溶酶体运输中发挥作用。这些蛋白质对于自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞的正常功能都至关重要，这些发现证实了家族性HLH的根本原因是淋巴细胞细胞毒功能缺陷。

HLH的患病率因国家而异。瑞典儿童中原发性HLH的发病率估计约为每5万活产儿1例；而重症联合免疫缺陷的发病率为每3.85万活产儿1例。这两种疾病可能是人类最常见的遗传性、快速致命的免疫缺陷。一份法国报告公布了大型国家登记中所有主要原发性免疫缺陷的频率。由于家族性HLH是一种常染色体隐性遗传综合征，因此在近亲结婚常见的地区发生率最高。发病中位年龄为3至6个月。

继发性HLH的患病率较不明确。2018年，英国所有形式HLH的总体发病率估计为每百万人口4.2例。据报道，2012年至2018年期间，瑞典与癌症相关的HLH（即恶性肿瘤相关性HLH）的每年发病率至少为每百万成人6.2例，地区差异可能归因于对该疾病认知度的不同。在全球范围内，继发性HLH在很大程度上仍未被充分诊断。

家族性HLH

家族性HLH的典型表现是发热性疾病患儿（通常是婴儿）出现脓毒症样状况，伴有血细胞减少和肝脾肿大。血小板减少、贫血以及中性粒细胞减少（程度较轻）很常见。噬血现象并非总是存在，尤其是在疾病早期，而且噬血现象对HLH也不具特异性。

家族性HLH患者常存在肝脾肿大以及转氨酶和铁蛋白水平升高，高胆红素血症（主要是结合型）、γ-谷氨酰转移酶和乳酸脱氢酶水平升高也很常见。在一项纳入78名24个月以下急性肝功能衰竭儿童的英国研究中，30名儿童患有HLH，其中19名具有与HLH相关的基因变异。组织病理学评估可能发现门脉区浸润，类似于慢性持续性肝炎。弥散性血管内凝血、严重急性出血和低纤维蛋白原血症很常见。

诊断时大约三分之一的患者出现神经系统改变，可能很严重，包括癫痫发作、意识下降和脑膜刺激征。可能会出现共济失调和精神运动发育迟缓。神经系统症状中最常见的是共济失调或步态障碍和癫痫发作，可能是家族性HLH的首发表现，尤其是在年龄较大的儿童和青少年中。大约半数受影响儿童脑脊液中淋巴细胞计数或蛋白质含量（或两者）中度升高。磁共振成像的常见发现包括弥漫性、多灶性白质病变和小脑受累。罕见情况下，后部可逆性脑病综合征也可与HLH相关。

其他表现包括瘀点、紫癜、一过性斑丘疹和淋巴结肿大。白蛋白和钠水平可能降低，甘油三酯水平升高。可溶性白细胞介素-2受体α（sCD25）水平通常显著升高，与铁蛋白水平一起可用作监测HLH疾病活动的生物标志物。在GS2中，银灰色头发和睫毛很常见，光学显微镜下可见毛干中的大色素团块。STXBP2变异可能导致严重腹泻，即使成功进行造血干细胞移植后腹泻也可能持续存在。

继发性HLH

所有HLH的体征和症状通常非常相似，通常很难区分原发性和继发性形式；除了原发性HLH在婴儿中更常见，而继发性HLH在年龄较大的儿童和成人中更常见。继发性HLH常表现为危重疾病，伴有脓毒症样表现且对脓毒症针对性治疗无反应，由于与其他危重患者炎症状态特征重叠，继发性HLH可能难以识别。

在一项纳入661名危重成人HLH患者的综述中，感染是最常见的诱因（占患者的50%），其次是癌症（28%）和自身免疫性疾病（12%）。最常见的感染诱因是EB病毒（占患者的25%）、细菌（20%）和巨细胞病毒（7%）。淋巴瘤占恶性诱因的76%，其次是白血病（8%）。在自身免疫诱因中，系统性红斑狼疮和成人Still’s病最常见（分别占病例的39%和21%）；其他自身免疫诱因包括系统性血管炎和炎症性肠病。

在儿童中，感染相关性HLH是最常见的形式，其次是自身免疫相关性HLH，最常见于全身型幼年特发性关节炎儿童（影响约10%此类儿童）和系统性红斑狼疮儿童。恶性肿瘤相关性HLH在儿童中少见得多。

神经系统症状异质性较大，在继发性HLH患者中发生率低于家族性HLH患者，在大型研究中影响10%至25%的继发性HLH患者。这些患者中有一半MRI检查结果异常。

原发性HLH的基因缺陷

导致原发性（孟德尔式）HLH的基因变异频率在不同种族群体中存在差异，但PRF1、UNC13D和STXBP2的变异最常见。尽管大多数变异与严重疾病和早发相关，但也有些可能导致表型较轻且发病较晚。

本综述未详述的其他几种基因缺陷也易导致HLH，包括Chédiak–Higashi综合征 (LYST) 和 X 连锁淋巴增生综合征 (XLP)1 型 (SH2D1A)，这两种疾病均与淋巴细胞毒性降低相关；几种先天性代谢缺陷，如 Wolman 病 (LIPA) 和赖氨酸尿蛋白不耐受 (SLC7A7)；以及许多先天性免疫缺陷。NLR（核苷酸结合寡聚化结构域 [NOD] 富含亮氨酸重复序列）受体、CARD（半胱天冬酶募集结构域）含蛋白 4(NLRC4) 和 XLP 2 型 (BIRC4) 缺陷与炎症小体激活失调有关。

导致家族性HLH的淋巴细胞细胞毒性缺陷

在家族性HLH和GS2中，免疫反应的启动是恰当的；问题在于无法终止反应（图1A、B），因此导致炎症细胞的严重过度活化（即过度炎症），炎症细胞因子水平显著升高，包括干扰素-γ、白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-10、白细胞介素-18和肿瘤坏死因子。干扰素-γ在原发性和继发性HLH中都起着关键作用。CXCL-9（一种由干扰素-γ诱导的趋化因子，作为干扰素-γ的替代标志物）的血清水平也升高；测量CXCL-9是检测循环干扰素-γ的首选方法。家族性HLH的体征和症状可反映出这种高细胞因子血症。最终，无法终止过度的免疫反应导致过度炎症的恶性循环以及随后的多个器官组织破坏，从而导致多器官功能衰竭和死亡。

家族性HLH和GS2的根本细胞缺陷是NK细胞和细胞毒性T细胞中淋巴细胞细胞毒性受损。在没有这些缺陷的人中，这些细胞通过激活免疫突触中的穿孔素-颗粒酶细胞死亡途径，诱导靶细胞（如病毒感染和癌变细胞）的程序性细胞死亡，这个过程类似于神经突触中神经递质的分泌（图1A）。然而在家族性 HLH 和 GS2 中，由于穿孔素的产生不足或细胞毒性细胞分泌含穿孔素颗粒减少，这一过程存在缺陷（图2）。

有缺陷的淋巴细胞细胞毒性引发抗原特异性效应T细胞不受控制的扩增，这是由于CD8 T细胞无法清除抗原呈递细胞以及细胞毒性细胞免疫反应下调缺陷所维持的。活化的淋巴细胞分泌高水平的干扰素-γ，进一步激活巨噬细胞，巨噬细胞又激活更多的T细胞（图1B）。这种免疫活化循环可以在没有明显感染刺激的情况下发生，例如在子宫内。总之，家族性HLH让我们认识到颗粒介导的细胞毒性在人类免疫调节中至关重要。

携带双等位基因PRF1突变且存活至至少10岁而未发生家族性HLH的人，在儿童期或青春期发生至少一种血液系统癌症的风险接近50%，这表明细胞毒性缺陷与癌症易感性之间存在联系。在单等位基因UNC13D突变携带者中，报告的淋巴瘤风险是非携带者的3倍，可能是由于未被识别的淋巴细胞细胞毒性缺陷。

导致继发性HLH的机制

继发性（非孟德尔式）HLH的病因是多因素的，通常有一个主要病因，但其病理生理机制仍不完全清楚。根据Brisse等人描述的阈值模型，各种因素（基因缺陷、背景炎症、基础免疫抑制和感染诱因）共同作用，最终达到炎症失控并发展为暴发性HLH的阈值（图3）。继发性HLH患者可能携带基因变异，例如二基因突变，这些变异损害但并未完全消除终止免疫反应的能力。此外，成人严重HLH可能与HLH相关基因变异相关。因此，不同的途径和原因可能导致相同的过度炎症终末阶段，此时可能难以确定根本原因。

在继发性HLH中，与家族性形式不同的是，循环NK细胞和细胞毒性T细胞的数量常减少。也有报道称存在淋巴细胞细胞毒性的定性缺陷，包括耗竭标志物的高表达。感染因子（如EB病毒和H5N1流感病毒）可以抑制细胞毒性。继发性HLH中的大多数细胞毒性缺陷是暂时且可逆的。

MAS-HLH的潜在病理生理机制部分不同于其他形式的HLH。据推测，白细胞介素-18过度产生是MAS-HLH的标志性致病机制，也是其前驱疾病——Still’s病的标志性致病机制。

及时开始HLH治疗对于降低死亡率和发病率至关重要，尤其是神经系统并发症。出于筛查目的，建议监测铁蛋白水平，因为铁蛋白水平多数升高，且通常显著升高。然而，高铁蛋白血症在成人中对HLH的特异性低于儿童，因为其他多种疾病也与高铁蛋白血症相关。

已制定了临床诊断标准以促进家族性HLH的早期诊断，且这些标准大多易于测量。在HLH-2004试验中，诊断必须满足以下八项标准中的五项：发热、脾肿大、双系血细胞减少（血红蛋白、血小板和中性粒细胞）、高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症、噬血现象、高铁蛋白血症、NK细胞活性低或缺如以及sCD25水平升高。在最近修订的HLH-2004诊断指南中，组织细胞学会建议将基因和淋巴细胞细胞毒性检测作为两种独立的诊断策略，而将满足剩余七项标准（即排除NK细胞活性）中的五项作为第三种诊断策略（表2）。

家族性HLH可能已在出生时甚至子宫内就存在，而较不严重的类型（临床表现可能不那么典型，因此诊断具有挑战性）可能在青春期或成年期发展。并非所有家族性HLH患者都满足临床诊断标准，有时必须在出现强烈HLH临床怀疑时就开始HLH针对性治疗，以防疾病过度活动而导致一个或多个器官（如大脑）不可逆损伤。

验证致病性基因变异的存在对于确诊家族性HLH至关重要，且基因组检测周转时间的日益加快促进了这一过程。然而淋巴细胞细胞毒性检测通常更快，可能提示遗传性HLH并支持治疗决策。流式细胞术测定细胞内穿孔素表达显示穿孔素表达缺失可提示PRF1变异。UNC13D、STXBP2、STX11和RAB27A的突变可能基于细胞膜上CD107a荧光减少或缺失而被检测到，表明穿孔素胞吐减少或缺陷。建议在儿童和年轻成人中进行流式细胞术筛查（包括CD107a、穿孔素，如果患者为男性，还包括XLP1和XLP2筛查），并值得在其他成人中考虑。推荐对家族性HLH患者的未患病同胞进行基因和淋巴细胞细胞毒性检测。如果已知致病基因变异，可以进行产前检测。

继发性HLH的诊断具有挑战性，因为尚无精确的诊断检测，但多使用HLH-2004标准。另一种或补充方法是H评分，这是一个基于九项变量的加权评分系统，适用于成人：发热、器官肿大、已知基础免疫抑制、噬血现象、血细胞减少数量以及铁蛋白、甘油三酯、纤维蛋白原和天冬氨酸转氨酶水平（表2）。根据H评分计算HLH概率的方法分别在表S2和S3中显示。据报道，HLH-2004标准和HS评分在危重成人中都具有良好的诊断准确性。HLH诊断的最佳预测准确性由满足四项HLH-2004标准（敏感性95.0%，特异性93.6%）和HS评分达到168分（范围0-337，敏感性100%，特异性94.1%）提供。

如果未能初步确定潜在的触发因素，应在所有患者中继续仔细寻找，包括正在接受HLH治疗的患者。最常见的早期未识别的诱因是癌症。据报道，sCD25与铁蛋白比值升高（≥2.0）对于识别淋巴瘤相关性HLH具有85%的阳性预测价值（sCD25/铁蛋白比值升高且sCD25水平≥5000 U/ml联合的预测价值为96%）。常见的触发HLH的淋巴瘤亚型包括NK细胞-T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞非霍奇金淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤。

不同形式的炎症具有特征性的炎症细胞因子谱。EBV相关性HLH患者中，干扰素-γ水平显著升高，但白细胞介素-6水平仅中度升高，而无HLH的细菌性脓毒症患者白细胞介素-6水平高，干扰素-γ水平仅轻度升高。T细胞活化谱也有助于区分脓毒症和HLH。极高的白细胞介素-18水平（通常>25000 ng/L）强烈提示斯蒂尔病和某些有MAS-HLH高风险的自身炎症性疾病。

总体方法

HLH治疗的总体方法包括三个主要部分。首先，必须迅速平息过度炎症以防止器官损伤；平息炎症的激进程度可以有所不同，详见下文。在与过度炎症治疗同时，应努力寻找并治疗可能的触发因素，因为这种诱因可能存在于原发性HLH患者中，并且几乎总是存在于继发性HLH患者中。此外，应确定患者是否会受益于HSCT，大多数原发性HLH患者可获益。

原发性HLH

1983年，Janka报告家族性HLH患者的中位生存期为1至2个月，但目前存活时间最长的家族性HLH患者于1982年被诊断。1994年启动的第一个家族性HLH国际治疗方案（HLH-94方案）有两个主要部分：迅速控制过度炎症以降低早期死亡和中枢神经系统损伤的风险，以及通过HSCT替换有缺陷的免疫系统来实现最终治愈，最初由Fischer等人于1986年报道。

移植前治疗

最成熟的原发性HLH治疗方案为HLH-94及随后的HLH-2004方案，基于依托泊苷、地塞米松和环孢素的使用。在确诊为家族性或遗传性疾病的儿童中，这些疗法在HLH-94研究中实现了73%的移植前生存率，在HLH-2004研究中为81%。总体而言，分别有92%和89%的儿童在2个月时存活或接受了HSCT，5年总生存率分别为50%和59%。最近一项国际HLH登记报告显示，57名经证实为原发性HLH且有症状的患者接受依托泊苷一线治疗后，移植前生存率高达91%。HSCT后生存率达到85%，3年生存率为77%。

依托泊苷可引起活化T细胞的强效选择性耗竭，还可促进HLH患者活化淋巴细胞的凋亡，可有效抑制炎症细胞因子的产生。在MAS-HLH患者中，依托泊苷可显著降低显著升高的HMGB1水平。依托泊苷的副作用包括剂量限制性的骨髓抑制（尤其是中性粒细胞减少）以及较低（<0.5%）的治疗相关性急性髓系白血病风险，这在HLH-94和HLH-2004研究中均有报道。

据报道，在既往未经治疗的原发性 HLH 患者中，阿仑单抗（emapalumab，一种直接针对淋巴细胞上表达的 CD52 抗原的单克隆抗体）和emapalumab（一种干扰素-γ阻断抗体）的移植前生存率分别为92%和57%。芦可替尼是一种 Janus 激酶抑制剂，可抑制多种炎性细胞因子，是一种正在多项临床试验中研究的有前景的药物。目前，HLH-94和 HLH-2004 方案仍然是标准治疗。

造血干细胞移植

HSCT前达到完全缓解对HSCT后生存有益，但并非强制性。在经验丰富的中心，HSCT后生存率现已高达85%至100%。值得注意的是，在一项登记组研究中，对10名无症状患者进行HSCT后实现了100%生存，这一发现强调了新生儿筛查的好处。应对同胞供者进行潜在突变评估。

目前的趋势是在接受HSCT的HLH患者中使用’减毒’预处理方案，旨在减少与传统清髓相关的毒性作用和死亡率，以及与减低强度预处理相关的较高植入失败风险。

继发性HLH

在继发性HLH患者中，治疗可根据基础疾病和HLH的严重程度进行调整（即分级治疗强度和持续时间）。除了依托泊苷和糖皮质激素外，针对继发性HLH的常见药物还包括白细胞介素-1抑制剂（如阿那白滞素[anakinra]）、干扰素-γ抑制剂（如emapalumab）和Janus激酶抑制剂（如芦可替尼），以及静脉注射免疫球蛋白。

在轻度至中度继发性HLH患者中，糖皮质激素联合或不联合静脉注射免疫球蛋白可能足够，可以考虑加用阿那白滞素（每天2至10 mg/kg体重）。环孢素在成人中不常用，除非患有MAS-HLH。对于重度、无反应性或进展性继发性HLH患者，尤其是有中枢神经系统受累、即将发生器官衰竭或两者兼有的患者，通常建议迅速加用每周一次的依托泊苷治疗，剂量根据年龄调整，例如青少年和年轻成人100 mg/m²体表面积，成人75 mg/m²，老年人50 mg/m²。治疗持续时间应通过每周评估反应来确定。

感染相关性HLH

在Imashuku等人开创的研究中，通过依托泊苷和糖皮质激素的HLH导向治疗，显著降低了严重EBV感染患者的死亡风险。最近有提出了一种基于临床和实验室检查结果的治疗逐步升级策略。慢性活动性EBV感染是一种进行性致命疾病，其特征为器官衰竭、高细胞因子血症、HLH和明显的淋巴瘤或白血病性变化，推荐进行异基因HSCT治疗。

由于大约10%的重症登革热患者会发展为继发性HLH，且相关死亡率高，因此在特征病例中考虑HLH导向治疗是值得的。由新生儿单纯疱疹病毒、肠道病毒或人类免疫缺陷病毒引起的病毒相关性HLH很少需要广泛的HLH导向治疗。严重的流感相关性HLH治疗尚未得到充分研究。严重的新冠肺炎仅很少诱发全面的系统性HLH。由细胞内感染（如结核病、利什曼病或立克次体病）诱发的HLH通常对特定的抗微生物治疗有反应，通常应避免基于HLH-94或HLH-2004方案的治疗。

重要的是，对于脓毒症导向治疗无反应的脓毒症样危重病患者应考虑HLH。在脓毒症相关性HLH中，除脓毒症导向治疗外，使用阿那白滞素治疗与生存率提高相关。还需要对脓毒症相关性HLH的频率和治疗进行进一步研究。

恶性肿瘤相关性HLH

癌症相关性HLH有两种形式：’恶性肿瘤触发的HLH’（在癌症诊断或复发时识别的HLH）和’化疗期间的HLH’；后者通常有感染诱因，可能在开始化疗数年后发生。恶性肿瘤相关性HLH是预后最差的继发性HLH形式，2年生存率为20%至30%，部分原因是基础癌症的生存率差。它最常见于年轻男性，影响约2.5%患有血液肿瘤的年轻男性。

一份共识综述建议对恶性肿瘤相关性HLH引起的器官损伤采用两步治疗法。首先，使用中等剂量的依托泊苷、糖皮质激素和可能的静脉注射免疫球蛋白靶向细胞因子风暴和T细胞增殖；然后当器官功能得到充分改善时，再针对肿瘤疾病。其他HLH导向的免疫调节剂（如阿那白滞素）也可能有价值，但研究数据仍然有限。

巨噬细胞活化综合征相关性HLH

MAS是风湿性疾病和其他自身免疫性疾病的一种危及生命的过度炎症并发症，归类为继发性HLH，因为它与HLH有许多共同的临床和实验室特征，因此命名为MAS-HLH。在全身型幼年特发性关节炎患者中，MAS-HLH定义为发热、铁蛋白水平超过684 μg/L以及以下任何两项体征：血小板计数≤181×10⁹/L，天冬氨酸转氨酶水平>48 U/L，空腹甘油三酯水平>1.76 mmol/L（156 mg/dL），纤维蛋白原水平≤3.6 g/L。由于这种形式的炎症性质，MAS-HLH中的纤维蛋白原和血小板水平通常高于其他形式的HLH。

MAS-HLH的死亡率在儿童中约为5%至10%，在成人中约为10%至15%。中枢神经系统受累可能导致不可逆的神经系统损伤。也可能出现严重的肺部疾病，死亡风险高，但最佳的预防和治疗方法仍未知。

常见的一线方法是使用大剂量糖皮质激素治疗，例如静脉脉冲甲泼尼龙，按每剂30 mg/kg（最大1000 mg/剂）每天一次，持续3至5天，然后改为口服或静脉糖皮质激素。可以加用环孢素，剂量为每天2至7 mg/kg（谷值100至150 μg/L）。白细胞介素-1阻断疗法（例如阿那白滞素，剂量为每天2至10 mg/kg）的使用日益增加。

对于接受糖皮质激素治疗以及环孢素或阿那白滞素（或两者）治疗但仍有严重疾病或中枢神经系统受累的患者，每周一次或几次中等剂量的依托泊苷（50至100 mg/m²）可能有效。Emapalumab、Janus激酶抑制剂和白细胞介素-6抑制剂也被报道作为挽救疗法有效。

移植相关性HLH和免疫效应细胞相关性HLH

继发性HLH的其他原因包括移植（特别是肾移植和异基因HSCT）以及新型疗法，如CAR-T细胞、双特异性T细胞衔接器和检查点抑制剂。移植后30天以上发生的移植相关性HLH通常与感染相关性HLH类似。

CAR- T细胞疗法以及其他基于免疫效应细胞的疗法可能引起一种类似于继发性HLH的并发症，且不同于细胞因子释放综合征（通常发生在CAR-T细胞输注后更晚）。当使用CD22 CAR T细胞时，这种HLH样并发症很常见，影响约三分之一的接受该治疗的患者。已发表的治疗结果数据有限，但建议将阿那白滞素联合或不联合糖皮质激素作为一线治疗，芦可替尼、emapalumab和低剂量依托泊苷作为二线和三线治疗。

伴有中枢神经系统受累以及难治性或复发性HLH

中枢神经系统受累应及时治疗，潜在的治疗包括大剂量地塞米松（或甲泼尼龙冲击）和依托泊苷（根据疾病严重程度调整剂量）。这些药物在HLH中非常有效，并且容易通过血脑屏障。阿那白滞素也能很好地通过血脑屏障，可以作为辅助药物考虑。

在原发性HLH中，难治性疾病不应妨碍HSCT，但此时应避免使用单倍体相合供者。复发性HLH通常对先前诱导缓解的相同疗法有反应。

尽管HLH危及生命但可治疗，特别是继发性HLH，但仍未被充分诊断，而提高对该疾病的认识可以挽救许多生命。继发性HLH的病理生理学尚未完全了解，各种形式继发性HLH的最佳诊断和治疗实践值得进一步关注。基因疗法在鼠模型中对PRF1和UNC13D缺陷有效，因此希望在1-2期临床试验中能明确基因疗法的作用。最后，识别可能导致继发性HLH的其他医学疾病可能会提高早期检测和干预的能力。

原文：N Engl J Med . 2025 Feb 6;392(6):584-598.

doi: 10.1056/NEJMra2314005.