该论文发表于《Nature Reviews Neurology》 (IF=33.1)，题目为《Recovery from disorders of consciousness: mechanisms, prognosis and emerging therapies》。本文为一篇综述性文章。
美国麻省总医院及哈佛医学院的Brian L.Edlow为此论文的第一作者，波士顿大学医学院的David M.Greer为此论文的通讯作者。论文DOI为 10.1038/s41582-020-00428-x。
论文链接：https://www./articles/s41582-020-00428-x
论文概要
文章聚焦于意识障碍(disorders of consciousness,DoC)患者从昏迷到意识恢复的病理机制、预后评估与新兴治疗策略。DoC被视为随时间演变的连续谱，自急性期的抢救现场、急诊与重症监护向亚急性期和慢性期的康复医院、长期护理机构及家庭延伸，不同阶段在病理基础、诊断评估方式和干预目标上各具特点。在共同病理生理机制层面，以“前脑中环路–额顶网络”模型为核心框架，阐释心搏骤停、颅脑创伤、脑出血、脑梗死等多种病因如何通过去易化过程导致意识丧失及其缓慢恢复；在此基础上区分急性期与亚急性–慢性期，对行为学量表如CRS-R、脑电图、PET 与功能磁共振等多模态评估工具的应用进行梳理，并强调认知运动分离与隐匿意识在识别具有恢复潜力患者方面的意义。干预层面，整合急性期可逆病因处置与神经保护策略，以及亚急性和慢性期以金刚烷胺为代表的药物治疗和深部脑刺激、经颅直流电刺激、经颅磁刺激、聚焦超声等多种神经调控手段的研究证据，并结合欧美指南分析其应用前景与局限，由此形成围绕“机制–预后–治疗”的一体化临床与科研框架，为不同阶段DoC患者的分层评估与治疗决策提供参考。
严重脑损伤导致的意识障碍在全球范围内造成巨大的医疗和社会负担。患者常长期处于昏迷、植物状态VS/UWS或最低意识状态MCS，给预后判断、治疗决策和资源分配带来挑战。临床上对DoC的分型主要依赖床旁行为学评估：昏迷指既无觉醒也无意识；植物状态只表现为睡–醒周期等觉醒迹象，却缺乏任何有意识行为；最低意识状态则存在少量但可重复的有意识反应，层级划分可以参考图 1。随着研究深入，最低意识状态又被细分为MCS−和MCS+。前者以无语言行为为主，后者能够体现出一定的语言理解或表达证据，提示不同亚型的预后并不相同。
图 1 意识障碍的多维度评估框架
然而，仅凭行为学检查存在明显局限：镇静药物、运动或感觉通路受损等因素都可能掩盖真实意识水平，导致误判为“无意识”。近年功能 MRI 和 EEG 任务范式的研究进一步发现，约15–20%在床旁表现“无反应”的患者，在运动想象或语言指令任务中仍能出现随意性脑激活，这一现象被称为认知运动分离CMD或隐匿意识。这一亚群对传统“无反应=无意识”的观念提出了直接挑战，也对预后评估和临床决策提出了新的要求。
在此背景下，本综述的目的主要是：
1．从细胞、环路到大脑网络多个层面，总结DoC的共同病理机制与意识恢复模型；
2．梳理急性期以及亚急性–慢性期的多模态诊断与预后工具，重点讨论CMD和隐匿意识的检测；
3．综合现有临床试验和指南，评估各类药物与神经调控治疗的证据等级与适用场景，并指出未来研究方向和仍然存在的知识空白。
DoC的共同病理机制与网络模型
（1）去易化与慢波节律
无论初始病因为缺氧、颅脑外伤还是脑出血，多数意识障碍患者在皮层–丘脑–纹状体系统内都表现为兴奋性输入广泛撤回，即“去易化”过程。兴奋性突触活动下降，使神经元膜电位被动超极化，大脑被低于1 Hz的慢波节律主导，状态类似深睡眠或麻醉。
（2）前脑中环路–额顶网络模型
前脑中环路–额顶网络模型认为，丘脑中线与中央核团、前额叶皮层和纹状体共同构成维持与恢复意识的关键环路。默认网络和执行控制网络等额顶网络的代谢活动及功能连接，随着患者由昏迷、植物状态向最低意识状态和混乱状态过渡而逐步增强，并与认知功能恢复高度一致。
（3）皮质–丘脑动力学的ABCD模型
图 2 皮质-丘脑动力学ABCD模型
作者还提出了基于脑电频谱的皮质-丘脑动力学ABCD模型：A型以<1 Hz慢波为主，对应丘脑-皮层几乎完全去易化，常见于VS/UWS；随着θ、β成分逐渐增加，网络由B型向C型、D型转变，分别对应最低意识状态和清醒状态。该模型为理解不同EEG模式与行为学诊断之间的对应关系提供了统一框架。
（4）上行唤醒系统的作用
脑干上行唤醒系统的重新激活，是为皮质–丘脑–纹状体环路提供足够背景兴奋、使意识相关行为重新出现的前提。
图 3 上行唤醒网络的结构性改变
这一部分的核心结论是：不同病因所致的意识障碍在大脑网络层面具有高度共性，可以在同一套“去易化–再激活”及前脑中环路–额顶网络模型下加以理解，也为制定相对统一的诊断与治疗策略提供了基础。
图 4 意识丧失的共同脑网络
影像学研究表明，与健康个体相比，意识障碍患者在脑干、丘脑及相关白质通路上的连通性明显减弱，上行唤醒网络纤维稀疏。同时，将不同病因的病灶统一投射到功能连接图谱上可以看到，这些解剖位置虽分散，却在功能上集中影响前脑–额顶网络，支持“共同脑网络”的假说。
急性期 DoC：病因、诊断与早期治疗
（1）病因谱与恢复特征
急性期意识障碍的常见病因包括心搏骤停后的缺氧性脑病、重度颅脑外伤、缺血性脑卒中、脑出血和蛛网膜下腔出血等。缺氧性脑病多累及弥漫性皮层和深部核团，整体预后较差但早期预后研究相对充分；重度颅脑外伤的损伤模式更为不均一，部分患者可在发病后较长时间内出现延迟恢复。
（2）急性期的预后评估
急性期预后评估需首先排除镇静药物、代谢紊乱和持续性癫痫等混淆因素，在此基础上综合多模态信息。床旁临床反射与简化行为学评估用于初步判断意识水平，脑电图、脑干反射和体感诱发电位帮助评估脑功能与传入通路的完整性，CT/MRI及必要时的PET或功能性MRI用于观察结构和代谢改变。对心搏骤停后患者，指南强调应结合瞳孔反射、诱发电位、脑电模式及弥漫性皮层损伤等多项指标，并适当延后预后判断，以避免过早作出悲观结论。
（3）急性期的治疗策略
急性期治疗的重点是在维持生命的同时最大程度保留后续意识恢复的可能性，主要包括及时处理可逆病因及实施神经保护。对脑积水、药物中毒、电解质或内分泌紊乱等应尽早识别并干预，并通过血压管理、血管内治疗、目标体温管理和去骨瓣减压等措施减少继发性脑损伤。重症监护阶段亦有尝试应用金刚烷胺或聚焦超声刺激中央丘脑等神经调控手段，但目前证据有限，尚不能形成标准化治疗方案。
亚急性–慢性期 DoC：检测、CMD与治疗
（1）行为学评估与CMD检测
在亚急性和慢性阶段，标准化行为量表仍是评估意识水平的基础工具。其中，昏迷恢复量表修订版CRS-R被广泛用于识别轻微意识行为、区分植物状态与最低意识状态，并被多项指南推荐常规应用。通过系统评分，可较为敏感地捕捉疼痛反应、视觉追踪、言语理解和指令性运动等细微变化，从而动态刻画意识恢复过程。
仅依赖行为学评估仍存在明显局限。任务相关功能磁共振和脑电检查显示，约一成至两成床旁“完全无反应”的患者在运动意象或语言指令任务中仍可出现随意性脑激活，即认知运动分离或隐匿意识，这类患者一年随访时的功能恢复明显优于未检出此类激活者，提示其具有更高恢复潜力。
图 5 任务态fMRI对认知运动分离的检测
如图 5 所示，在语言、音乐或运动意象任务下，部分行为学评估“无反应”的患者仍表现出特定皮层区域的任务相关激活，且空间分布与健康对照具有一定相似性，反映出被床旁评估遗漏的残余意识。
在此基础上，结合脑电特征建立的解码模型，可在重症监护阶段通过任务态脑电识别存在认知运动分离的患者，并对远期结局进行初步预测。
图 6 任务态EEG对认知运动分离及预后的评估
如图 6 所示，基于任务相关脑电功率谱和分类器输出，可以区分存在认知运动分离的患者、真正无反应患者及健康对照，并显示前者在一年随访中的功能恢复显著优于后者。若仅依赖床旁行为学评估，易遗漏这一具有恢复潜力的亚群；在条件允许时，应将行为量表与功能影像和脑电检查相结合，并参考所有检测中所显示的最高意识水平进行分级与预后判断。
（2）药物治疗：金刚烷胺及其他兴奋剂
在亚急性和慢性期药物干预中，金刚烷胺是目前证据最为充分的药物。多中心随机对照试验表明，对于外伤后四至十六周仍处于植物状态或最低意识状态的患者，金刚烷胺可加快功能恢复速度，因此在2018年相关指南中被列为推荐治疗。除此之外，甲基苯丙胺类中枢兴奋剂、阿扑吗啡、唑吡旦等药物在小样本研究中亦显示出一定疗效信号，但缺乏大规模随机对照试验证实，有效性与适用人群尚不明确，目前尚不能作为常规推荐。
（3）神经调控与康复技术
除药物外，针对脑网络的神经调控及辅助沟通技术也是亚急性和慢性期的重要探索方向。深部脑刺激作为侵入性调控手段，在少数病例中通过刺激中央丘脑等关键节点可改善行为反应和注意力，但受限于样本极少和纳入标准不一，疗效和最佳时机仍不清楚。
图 7 亚急性–慢性期意识障碍神经调控及感觉刺激干预的主要临床研究
经颅直流电刺激、经颅磁刺激、迷走神经刺激和聚焦超声等非侵入性手段，在多个小规模研究中被报道可调节额顶网络活动、提高CRS-R评分或改善部分认知功能，但在刺激参数、疗程设置和结局指标上尚缺乏一致性，尚未形成标准化方案。对于长期存活的意识障碍患者，辅助沟通与脑机接口技术可在一定程度上实现“是/否”式简单交流，帮助患者表达意愿并参与决策，同时印证残余意识的存在。然而，这类技术对注意力与学习能力有一定要求，目前主要仍处于研究和探索性应用阶段。综合来看，神经调控相关干预整体仍处于探索期，但在部分个体中呈现出重新激活受损网络的可能，是未来值得重点推进的方向。
（一）DoC是一个可塑的网络状态，而非静态终点
多数严重脑损伤虽在急性期造成广泛损伤，但部分患者仍可在数月甚至更长时间内出现延迟恢复。从“去易化”到关键环路与额顶网络逐步再激活的过程，为这种延迟恢复提供了神经基础，也提示意识障碍是可随时间重组的动态网络状态。因此，临床在预后判断和终止治疗时应更加谨慎，避免在仍有恢复潜力时过早放弃。
（二）CMD/隐匿意识对“无反应=无意识”的传统观念提出挑战
研究表明，床旁行为学“无反应”并不等同于完全丧失意识，部分患者在任务态功能磁共振或脑电检查中仍能产生对指令的随意性脑活动，即认知运动分离或隐匿意识。这一亚群患者一年后的功能恢复明显优于真正无残余意识者，提示必须借助EEG和功能磁共振等多模态工具识别具有恢复潜力的患者，并在与家属沟通时充分考虑“隐藏的意识”。
（三）治疗证据整体仍显薄弱，但发展方向逐渐清晰
目前在亚急性和慢性期药物治疗中，证据最为扎实的是金刚烷胺，已被多中心随机对照试验证实可加快部分患者的功能恢复，并写入指南。其他药物及各类神经调控手段多停留在小样本或探索性阶段，尚难形成统一规范。未来有必要开展更大样本、多中心的随机对照试验，并以统一的行为学和网络指标及生物标志物作为结局，以便更精准地为不同患者匹配合适治疗。
（四）研究重心正从“预测死亡”转向“预测恢复”
传统预后研究和指南多侧重识别死亡或重度残疾等不良结局，而该综述更强调预测哪些患者有机会恢复意识和一定程度功能独立的价值。要实现这一转变，需要从“排除不良预后”转向“识别积极预后潜力”，开发对残余网络功能更敏感、特异的指标，并将其嵌入临床决策流程，使预后评估尽可能回答“谁还有机会变好”。
本文将严重脑损伤后的DoC重新界定为一种随时间演变、具有可塑性的脑网络状态，强调在评估上应结合多模态工具识别CMD/隐匿意识，在治疗上以金刚烷胺等已有证据为基础、同时谨慎推进神经调控等新技术。未来高质量、大样本研究若能围绕“预测恢复”和“优化个体化治疗决策”进一步完善证据，将有助于真正改善DoC患者的长期预后。
撰稿人：李承霖
审稿人：潘家辉
脑机接口与混合智能研究团队
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