最近，美国芝加哥大学董广彬课题组和匹兹堡大学刘鹏课题组，合作报道了一种镍催化芳烃差异性1,2-双硼化反应，可以区域选择性和位点选择性引入两个邻近不同硼基团，并能分别模块化转化成其它官能团。反应兼容多种芳基三氟甲磺酸酯或芳基氯化物，具有良好的底物耐受性。机理研究实验和DFT理论计算揭示，反应通过去芳构化偕二硼中间体和1,2-硼迁移的独特机理发生转化，其区域选择性和位点选择性，可能受硼基团和镍催化剂间的空间相互作用控制。相关研究成果于近期在线发表在Nature杂志上（DOI: 10.1038/s41586-025-09284-5）。
研究价值：如Fig. 1a所示，多取代芳环广泛存在于小分子药物中，其中接近一半含邻位双取代基。
已报道合成方法：如Fig. 1b所示，已报道合成方法主要有三种：1）利用底物芳环的已有官能团，在其邻位引入另一个不同官能团。但此逐步方法缺乏模块化性，不便于构建类似物库；2）芳烃经芳炔中间体发生模块化邻位双官能团化，但难控制区域选择性；3）经Pd/NBE催化体系发生Catellani反应，可以区域选择性实现原位和邻位官能团化，但此方法引入官能团受限。
此工作简介：芳基硼化物是重要反应前体，可以通过Suzuki−Miyaura偶联、Chan−Lam偶联、Matteson-type等反应，多样化引入各种官能团。如果能在芳烃底物上直接引入两个不同邻位硼基团，将会非常有价值。因为每个硼基团，都可以分别转化成其它官能团，有利于类似物合成和药物发现中的先导物优化。基于此设计，芝加哥大学董广彬课题组和匹兹堡大学刘鹏课题组，以易获取芳基三氟甲磺酸酯或芳基氯化物为底物，发展出一种镍催化选择性芳烃差异性1,2-双硼化反应，所得产物可以分别模块化转化成其它官能团（Fig. 1c）。
（Fig. 1，图片来源：Nature）
条件筛选：作者首先以Pd/NBE为催化体系，以Bpin-Bdan（CAS：1214264-88-6）为双硼试剂，探索反应可行性（Fig. 2a）。双硼试剂中的Bpin（LUMO系数0.33）比Bdan具有更强亲电性（LUMO系数0.28），有利于实现区域选择性双硼化。然而，初始研究发现Pd/NBE催化无法实现双硼化，但Ni/NBE催化能实现双硼化。为此，作者继续对配体、碱、溶剂、试剂当量等参数进行细致优化，得出如Fig. 2b所示优选反应条件：Ni(cod)₂/PPhCy₂作催化剂，DABCO作碱、环己烷作溶剂于70℃反应，能以97%的高收率得到理想双硼化产物3a。单硼化副产物3a’可能源自Miyaura硼化反应。控制实验显示，镍催化剂、配体和碱对反应至关重要缺一不可，低极性溶剂比大极性溶剂效果好，单齿膦配体比双齿膦配体和NHC配体效果好。芳基卤化物在标准反应条件下不发生反应，但如果添加含三氟甲磺酸负离子添加剂，则能实现芳基氯化物的高效双硼化，验证了三氟甲磺酸负离子在此镍催化体系中的关键作用（Fig. 2c）。
（Fig. 2，图片来源：Nature）
芳基三氟甲磺酸酯底物拓展：如Fig. 3所示，在优选反应条件下，可以将众多芳基三氟甲磺酸酯，包括稠合芳烃和生物活性分子衍生物，以可观收率和选择性转化成对应双硼化产物3。反应兼容底物上众多官能团，包括烷基、苯基、环己基、卤素、三氟甲基、叔丁基、金刚烷基、三甲基硅基、烯基、酯基、苄氧基、酮、吡啶等。
（Fig. 3，图片来源：Nature）
芳基氯化物底物拓展：如Fig. 4所示，在优选反应条件下，也可以将众多芳基氯化物，包括苯并噻唑、噻吩、吡啶并吡咯和复杂生物活性分子衍生氯化物，以可观收率和选择性转化成对应双硼化产物5。反应兼容底物上众多官能团，包括苯基、烯基、卤素、硼酸酯、硅醚、吗啉、哌啶、无保护羟基、脲、羧酸、酰胺等。
（Fig. 4，图片来源：Nature）
应用研究：相关应用研究包括：1）换用空气稳定的Ni(cod)DQ为催化剂，可实现反应的无手套箱操作（Fig. 5a）；2）克级规模反应，仍能以可观产率得到产物3o（Fig. 5a）；3）所得3o可以同时氧化成双氯化物或双羟基化物，也可以基于Bpin比Bdan活性高经两阶段反应，实现炔基化-芳基化、芳基化-羟基化、羟基化-芳基化、氢化-氯化、吡啶基化-溴化、烷基化-氟化、烷基化-胺基化、烯丙基化-硒化（Fig. 5b）；4）应用此方法为关键反应得到双硼产物15，可以实现6个2-芳基丙酸的高效发散性合成（Fig. 5c），比从头合成简洁高效。
（Fig. 5，图片来源：Nature）
机理研究实验：为了研究反应机理，作者开展了如Extended Data Fig. 1所示机理研究实验：1）反应在黑暗中仍能正常反应，结合SI中开展的各种自由基捕获实验，表明反应中未生成自由基中间体（a）；2）分离得出可能中间体芳基-Ni(II)配合物22，并发现22可以在化学计量或催化量下促使反应正常发生（b）；3）动力学同位素效应（KIE）研究发现KIE系数为1.1和1.2，这表明C-H裂解步不是反应的周转限制步（c）；4）以环己烯三氟甲磺酸酯或氯化物为原料，可得到原位偕-双硼化产物24，为提出反应机理给予启发（d）。
（Extended Data Fig. 1，图片来源：Nature）
可行性机理：通过DFT理论计算，作者提出如Extended Data Fig. 2所示可行机理并解释反应选择性：底物-膦配体Ni(0)配合物IM1，经过渡态TS1发生SNAr型氧化加成得到稳定反式配合物IM2；IM2和Bpin-Bdan经有利过渡态TS2发生σ键复分解，得到配合物IM3；IM3经过渡态TS4发生迁移插入，得到偕双硼化去芳构化中间体IM4；IM4经有利过渡态TS5发生反式1,2-Bdan迁移，得到邻双硼化去芳构化中间体IM5；IM5经过渡态TS7发生DABCO支持脱质子化和再芳构化，得到邻双硼化产物3a并再生配合物IM1，完成催化循环。
（Extended Data Fig. 2，图片来源：Nature）
董广彬课题组和刘鹏课题组，合作报道了一种镍催化芳烃差异性邻双硼化反应，有助于实现芳烃的模块化多官能团化。作者期待此方法能在高价值生物活性分子中取得广泛应用，并将研究捕获反应中生成的去芳构化硼化中间体，实现去芳构化硼化。