专家团队
Pak Kin Wong 教授（宾夕法尼亚州立大学）的工作启发我们领导细胞的形成是动态的，受信号传导和细胞间张力等调控。理解不同类型的细胞如何灵活组合分子工具包来担任前导角色，是阻止癌细胞抱团转移的关键。开发能模拟复杂肿瘤微环境的工程化模型和结合人工智能的分析方法，将加速这一进程。
前言
癌症转移是患者死亡的主要原因。令人惊讶的是，癌细胞并非总是单打独斗地扩散。最新研究发现，它们更常“抱团取暖”，以集体侵袭的方式向周围组织发起冲击。在这个抱团的队伍里，冲在最前面、开辟道路的细胞被称为“前导细胞（Leader Cell）”。它们是谁？如何工作？对治疗有何启示？
一、为何“抱团”转移？
过去，科学家们更关注单个癌细胞的迁移能力，认为经历上皮-间质转化（EMT，让细胞获得迁移能力的转变）的癌细胞是转移的主力军。然而，越来越多的证据显示，集体侵袭才是实体瘤转移的主要模式。想象一下：癌细胞们像一群协作的探险者，以相同的方向和速度，有组织地穿越致密的组织“丛林”。在这个过程中，前导细胞扮演着“开路先锋”的角色：
探路者：它们感知微环境（如：化学信号、物理结构），决定前进方向。
开荒者：它们利用物理力量或分泌蛋白酶（如：MMPs）“劈开”细胞外基质的荆棘，为后续部队开辟低阻力通道。
指挥官：它们通过物理连接或化学信号，与身后的“跟随细胞（Follower cell）”保持联系，协调整个团队的移动。
二、四类前导细胞各显神通
令人惊讶的是，并非只有癌细胞能当“领头羊”。综述系统总结了四大类在集体侵袭中扮演前导角色的细胞：
1
间质/混合EM型前导细胞
身份：癌细胞本身，经历了完全或部分的EMT（混合EM型），兼具部分上皮和间质特征。
绝技：高表达波形蛋白、N-钙粘蛋白、TWIST、SNAIL、ZEB1等因子。擅长基质重塑（物理拉扯+蛋白酶降解），开路能力强。混合型还能通过E-钙粘蛋白与跟随细胞紧密连接，协调性更好，且转移后生长能力可能更强（常见于乳腺癌、肺癌、头颈癌等）。
关键点：EMT不是非黑即白，存在多种中间状态（混合EM型），赋予了癌细胞强大的可塑性，对转移至关重要。
2
基底型前导细胞
身份：癌细胞本身，具有基底上皮细胞特征（如：表达KRT5、KRT14、P-钙粘蛋白），不依赖典型的EMT。
绝技：仍表达E-钙粘蛋白，与跟随细胞连接紧密，组织性强。擅长响应微环境信号（如：机械力、缺氧梯度）。主要通过物理力量（如形成丝状伪足）或较弱程度的基质重塑开路（常见于乳腺癌）。
关键点：基底和间质程序并非完全互斥，某些基底型前导细胞也可能表达部分间质标志物。
3
癌症相关成纤维细胞——CAF 前导细胞
身份：肿瘤微环境中被“策反”的成纤维细胞（正常组织中的结构细胞）。
绝技：高表达α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、间质标志物（波形蛋白、N-钙粘蛋白）。天生的基质重塑高手，强力降解和重组细胞外基质，为癌细胞大军铺路。通过异型粘附（如：CAF的N-钙粘蛋白结合癌细胞的E-钙粘蛋白）物理引导癌细胞（常见于头颈癌、肺癌、乳腺癌等）。
关键点：CAFs的基质重塑能力使其能够为癌细胞从原发肿瘤扩散铺路。
4
肿瘤相关巨噬细胞——TAM 前导细胞
身份：肿瘤微环境中极化成M2型的巨噬细胞。
绝技：M2型表达MMP2、MMP9、CD163、CD206。主要通过强大的蛋白水解能力（酶切降解基质）开路，有时也压缩基质。为癌细胞清理出通道后，癌细胞可跟随或独立迁移。与癌细胞粘附较弱（常见于乳腺癌、结直肠癌）。
关键点：只有当TAM主导真正的集体运动（而非仅仅是开路）时，才严格定义为前导细胞。
核心启示：没有唯一的前导细胞。肿瘤细胞（间质/基底）、CAF、TAM，只要具备“开路+协调”的核心能力，在特定环境下都可能成为“领头羊”，这是由于转移的复杂性和环境依赖性导致的。
三、前导细胞的“制胜法宝”：
分子与细胞程序
这些前导细胞如何完成艰巨的开路和协调任务？它们动用了一系列精密的分子和细胞程序：
“开路三板斧”
1、铺路（基质沉积）
分泌纤维连接蛋白等基质成分，为跟随细胞提供 “垫脚石” （CAF、间质型前导细胞擅长）。
2、强拆（力介导重塑）
利用细胞骨架（肌动蛋白）产生的收缩力，物理性地拉扯、对齐、压缩基质纤维（CAF、间质型前导细胞、TAM、部分基底型前导细胞擅长）。
3、爆破（蛋白水解）
分泌MMPs、组织蛋白酶等蛋白酶，像 “剪刀” 一样酶切降解基质障碍（间质型前导细胞、TAM、CAF、混合EM型前导细胞擅长）。策略选择取决于基质密度、细胞自身能力（如：细胞核大小限制物理穿越）。
“协调与指挥”
1
机械耦合
· 抓地（细胞-基质粘附）：通过整合素（如：αvβ3、α11）等 “锚点” 感知和拉扯基质，信号通过FAK等传递（所有类型，侧重不同）。
· 内功（细胞骨架收缩）：RHO GTP酶家族（RHOA、CDC42、RAC1）及其效应器（ROCK）调控肌动球蛋白收缩力，产生运动力量（CAF、间质型上调；基底型如表达podoplanin的则下调以保持平衡）。
· 手拉手（细胞间连接）：E-钙粘蛋白（混合EM型前导细胞、基底型前导细胞）、N-钙粘蛋白（间质型前导细胞、CAF）、P-钙粘蛋白（基底型前导细胞）像 “粘扣” 或 “拉链” ，维持细胞间连接和力传导，确保队伍不散。CAF/间质型与癌细胞间存在异型粘附（N-E钙粘蛋白）。
2
信号传导
· 飞鸽传信（分泌因子）： 分泌VEGFA（促进血管生成、粘附、迁移）、响应趋化因子（如CXCR4感应SDF1梯度引导方向）。CAF分泌TGFβ等影响癌细胞状态。TAM分泌因子破坏血管屏障。
· 速通（缝隙连接）： 通过连接蛋白43（CX43）形成通道，直接交换小分子（如ATP），快速协调群体行为（间质/混合EM型前导细胞）。
· 耳语（接触依赖信号）：前导细胞高表达配体DLL4或JAG1，跟随细胞表达受体NOTCH1。这种调节微丝突起形成（影响开路）、维持前导细胞特性、协调群体。抑制Notch可能破坏“抱团”而非单纯影响前导细胞。
· 能量供给（代谢转变）： 前导细胞可能更依赖线粒体呼吸（如：肺癌中表达丙酮酸脱氢酶）或高葡萄糖摄取（如：乳腺癌间质型前导细胞）来满足高强度开路所需的能量。代谢如何与领导力转换协调是新兴热点。
3
细胞重编程
· 前导细胞（尤其是混合EM型）常具有干细胞样特性（如：CD44+/CD24–、NANOG+），赋予其更强的转移定植能力和治疗抵抗性。
· CAF和TAM也需要经历特定的激活/极化重编程（分别获得CAF或M2 TAM表型）才能发挥前导功能。
四、挑战与展望
尽管研究取得了巨大进展，但“前导细胞”领域仍面临核心挑战：
1、 “领导力” 无统一分子标签： 没有单一的分子通路或网络定义所有前导细胞。不同类型的细胞利用不同的分子组合（如：不同的整合素、不同的RHO GTP酶调节模式、不同的粘附分子）来实现相似的开路和协调功能，展现了惊人的灵活性和环境适应性。
2、谁成为 “领头羊” ？ 驱动因素复杂：可能是细胞内在的竞争优势（遗传/表观遗传异质性、分化状态如混合EM型或基底型、干细胞特性），也可能是外在的微环境信号（基质硬度、孔隙率、化学梯度、免疫压力）。微环境可能选拔出最适合当前路况的细胞担任前导。
3、跟随细胞也非 “路人甲” ： 它们同样具有异质性，可能在某些条件下转化为前导细胞，也可能在转移后期（如定植、休眠）发挥关键作用。癌细胞间的协作可能是高效转移的关键。
五、未来之路
系统生物学：结合高通量组学（单细胞测序等）和先进侵袭模型（3D类器官、微流控芯片、活体成像）。
生物物理模型：量化细胞-基质相互作用、力如何塑造迁移路径。
动态网络模型：理解EMT、信号通路（Notch, 力学信号）、代谢如何动态耦合并决定细胞行为。
跨尺度整合： 将从分子机制到细胞群体行为的各个层面联系起来。
结语
前导细胞的发现，揭示了癌症转移并非总是混乱无序的单细胞逃逸，而常常是高度组织化的集体行动。理解这群“开路先锋”的多样性和工作机制，不仅刷新了我们对癌症生物学的认知，更重要的是，为开发针对转移这一致命环节的新型治疗策略（如：靶向前导细胞的开路能力、破坏其与跟随细胞的协调、逆转其促转移的重编程状态）提供了全新的思路和潜在的靶点。
参考文献
1. Vilchez Mercedes SA, Bocci F, Levine H, Onuchic JN, Jolly MK, Wong PK. Decoding leader cells in collective cancer invasion. Nat Rev Cancer. 2021;21(9):592-604.
2. Cheung KJ, Gabrielson E, Werb Z, Ewald AJ. Collective invasion in breast cancer requires a conserved basal epithelial program. Cell. 2013;155(7):1639-1651.
3. Chen BJ, Tang YJ, Tang YL, Liang XH. What makes cells move: Requirements and obstacles for leader cells in collective invasion. Exp Cell Res. 2019;382(2):111481.
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文案：许蓉
排版：李子璇
责编：董新文 刘宁
审核：孙爱华 常乘