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与药物相关的刺激（线索）能在物质使用障碍患者中强力劫持行为控制；这些效应通常归因于多巴胺传递的改变。然而，关于在慢性药物使用过程中多巴胺信号如何变化仍存在广泛争议。

基于此，2025年11月12日，美国华盛顿大学Paul E. M. Phillips研究团队在《Nature communications》杂志发表了“Cocaine seeking and consumption are oppositely regulated by mesolimbic dopamine in male rats”揭示了在雄性大鼠中，可卡因的寻求行为与摄入行为受到中脑边缘多巴胺系统的相反调控。

研究人员在雄性大鼠伏隔核中长期记录和操控由线索诱发的多巴胺释放，覆盖了药物使用的多个阶段。他们发现，在那些对线索更敏感、用药量不断增加的个体中，多巴胺反应的变化方向取决于线索的呈现方式：当线索自动出现（与动物行为无关）多巴胺释放随用药时间逐渐增强，使大鼠对线索更敏感；当线索由动物主动触发（如按压杠杆后出现）多巴胺释放反而减弱，促使它们不断加大用药量以“补偿”这种缺失。尽管变化方向相反，这两种多巴胺信号异常共同推动了成瘾的核心表现：对药物线索的过度反应和失控的药物摄入。

图一 短暂性多巴胺传递由非依随性条件刺激呈现所引发

雄性Wistar大鼠双侧伏隔核植入碳纤维微电极并置入颈静脉导管，每天接受一小时的静脉可卡因自身给药训练。行为测试箱配备两个鼻触端口，其中一个被指定为药物摄取端口（左右位置在不同动物间平衡）；当该端口处于激活状态时由室内灯和白噪声提示。当大鼠在激活的药物摄取端口进行鼻触操作后即给予一次可卡因输注（0.5 mg/kg）并伴随一个独立的视听条件刺激（CS，包括鼻触端口灯和声音）。在另一个端口的操作不产生任何预设后果。当动物达到习得标准（连续三个训练日中每次至少完成10次有效操作）后再进行五个基线的一小时训练阶段（短时接触，ShA）。

在最后一次基线训练前立即进行非依随性CS探测试验：试验在药物摄取箱中进行，但脱离常规的药物摄取情境（鼻触端口可见但无法使用，室内灯和白噪声关闭）。在此探测试验中，CS独立于动物行为非依随性地呈现两次，间隔三分钟且不伴随药物给予。另设一组未接受过可卡因自身给药训练的对照动物，同样接受探测试验。两组动物中由非依随性CS诱发的多巴胺瞬变均通过快速扫描循环伏安法（FSCV）进行测量。

与先前类似自身给药训练后的研究结果一致，经历过自身给药训练的动物在CS呈现时表现出显著高于对照组的多巴胺释放。这些数据表明，CS诱发多巴胺释放的能力依赖于药物相关经验，而非一种先天反应。该发现与以往研究一致，即在有可卡因经验的动物中，伏隔核对药物配对线索所引发的多巴胺释放具有选择性，而对中性线索则无此反应。

图二 药物使用史影响由非依随性条件刺激引发的短暂性多巴胺传递

接下来，作者探究了在长期药物使用过程中由CS引发的多巴胺反应如何演变。在完成五个短时接触（ShA）基线训练阶段（第1周）后，动物被分为两组：一组继续接受ShA训练，另一组则进行为期十次、每次六小时的长时接触（LgA）自身给药训练（第2和第3周）。在开始正式给药训练前，分别于第1周和第3周结束时，让大鼠进箱做一次试探性测试。

与ShA不同， LgA大鼠在训练期间首小时的可卡因摄入量随周数明显增加，这一趋势在有伏安数据的子集中也一致。两组在学习阶段表现相似且周末停药不影响后续用药量。探测试验显示，从第1周到第3周，由CS诱发的伏隔核多巴胺释放逐渐增强。结果表明，随着药物使用时间延长，大脑对无关线索的多巴胺反应会越来越强。

图三 线索诱发的多巴胺增加会增强药物寻求行为

为了验证“线索引发的短暂多巴胺信号”是否真的导致药物渴求，研究人员在大鼠戒断一天后，用光遗传技术人为增强条件线索（CS）诱发的多巴胺释放，模拟成瘾后期“渴求感越来越强”的神经变化。

他们将一种ChR2特异性地表达在腹侧被盖区（VTA）的多巴胺神经元上（使用CaMKIIα启动子，确保90%以上标记细胞确实是多巴胺能神经元）并在伏隔核植入光纤。这些大鼠随后接受长时可卡因自身给药训练。

在训练最后一周，穿插两次测试：一次只放线索（CS），另一次在线索出现时同步给予光刺激以增强多巴胺释放。结果发现，只有表达ChR2的大鼠在光刺激下表现出更强的趋近行为（比如更频繁地靠近给药口），而对照组无此反应，这直接证明了多巴胺信号的因果作用。

总的来说，随着药物使用时间延长，大脑对无关线索的多巴胺反应会逐步增强，进而驱动更强的药物寻求行为。

图四 在药物使用过程中，线索诱发的多巴胺变化轨迹依赖于行为的依随性

先前的研究已表明，伏隔核（NAcc）对可卡因相关线索的多巴胺反应具有依随性依赖特征。事实上，在本研究中，对于表现出药物摄入加剧的个体，CS所引发的短暂性多巴胺释放呈上升趋势，这与作者此前观察到的行为依随性CS诱发的多巴胺反应趋势相反。由于这一现象看似矛盾，在同一批动物中进一步考察了穿插在CS探测试验之间的自身给药训练期间的短暂性多巴胺释放。结果重复了之前的研究发现：在摄入加剧的个体中，行为依随性CS诱发的伏隔核多巴胺释放显著下降，而在未加剧的个体中则无此变化。相应地，伏隔核多巴胺变化与药物摄入加剧程度之间呈现出显著的负相关关系。