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2025年9月22日，韩国科学技术院Inkyung Jung在Nature communications发表：NR3C1-mediated epigenetic regulation suppresses astrocytic immune responses in mice，揭示了NR3C1介导的表观遗传调控抑制小鼠星形胶质细胞的免疫反应。

星形胶质细胞是脑部疾病的重要参与者，但其对特定疾病选择性易感性的潜在机制仍不清楚。在此，作者证明NR3C1作为小鼠出生后早期星形胶质细胞发育的关键调控因子，塑造了长期的免疫反应。通过整合基因表达、染色质可及性和长程染色质相互作用的分析，作者鉴定了55个阶段特异性的转录因子，其中NR3C1独特地与出生后早期成熟过程相关。尽管缺乏星形胶质细胞NR3C1的小鼠未表现出可检测的发育异常，但在成年期诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）后，这些小鼠表现出对加剧免疫反应的高度易感性。许多失调的EAE反应基因与因早期NR3C1缺失而改变的候选顺式调控元件相关，从而引发加剧的炎症反应。值得注意的是，只有在星形胶质细胞发育的早期（而非晚期）耗竭NR3C1才会诱导持久的表观遗传重编程，从而增强星形胶质细胞的免疫反应。

图一 星形胶质细胞发育过程中转录组、表观基因组和长程染色质相互作用的图谱

为解析围产期星形胶质细胞发育的基因调控机制，研究人员利用Aldh1l1-EGFP小鼠，通过FACS分离皮层中的星形胶质细胞，覆盖从胚胎第16天（E16）到出生后30天（P30）的关键发育阶段。结合RNA-seq、ATAC-seq和HiCAR多组学技术，系统描绘了其转录组、染色质可及性及三维基因组动态。

结果：

结果显示，成熟标志基因（如Gfap、Aqp4）在出生后逐渐上调，而未成熟基因（如Nes、Vim）则逐步下调，主成分分析将发育轨迹清晰划分为早、中、晚三期。中期（P1–P7）是胶质特化的关键窗口，关键调控因子如Nfia、Stat3表达高峰。通过ATAC-seq鉴定出17万余个顺式调控元件，HiCAR检测到近17万条长程染色质互作并基于“按接触活动”模型构建了26万余个调控元件-启动子对。分析表明，这些元件的可及性与基因表达动态高度一致，阶段特异基因的启动子与相应活跃调控元件存在特异性染色质接触。该研究全面揭示了星形胶质细胞发育过程中表观遗传与转录调控的时空动态。

图二 NR3C1条件性敲除小鼠在EAE诱导后出现加剧的免疫反应

研究人员发现，转录因子NR3C1在出生后星形胶质细胞发育中起关键调控作用。

结果：

通过构建星形胶质细胞特异性可诱导敲除小鼠（Aldh1l1-creERT2; Nr3c1f/f），发现NR3C1缺失从P5起显著减少阳性细胞，但未影响正常发育中的细胞数量、形态或成熟标志物表达且免疫相关通路在稳态下也无明显变化。RNA-seq显示，NR3C1敲除后，本应在后期表达的成熟相关基因下调，而早期发育基因上调，提示其在促进星形胶质细胞成熟程序中的作用。尽管基础状态下无表型，但在诱导多发性硬化模型EAE后，NR3C1缺失显著加重疾病：小鼠临床症状更重，部分出现严重瘫痪或死亡。同时，脑和脊髓中GFAP（星形胶质细胞）和IBA1（小胶质细胞）表达升高，CD4+ T细胞浸润增多，表明中枢炎症反应加剧。

图三 围产期NR3C1条件性敲除小鼠中星形胶质细胞炎症反应基因的表观遗传易感性

尽管在正常状态下NR3C1缺失的星形胶质细胞无明显异常，但在诱导EAE后，这些细胞表现出更强的炎症反应，相关基因（如IFN-γ、IL-2）显著上调。为探究其机制，研究人员分析了出生后早期（P17）非EAE状态下的表观基因组。

结果：

许多在EAE中才会上调的炎症基因，其启动子或增强子区域在NR3C1缺失后已提前打开（染色质可及性增加），尽管此时基因尚未表达。ATAC-seq和顺式调控元件分析显示，这些EAE响应基因的调控区域在发育早期就因NR3C1缺失而变得易激活，形成表观遗传易感性。更关键的是，这种表观遗传改变长期持续：到12周龄时，早期（P0）敲除NR3C1的小鼠仍保留大量染色质可及性变化，且33.6%的EAE相关调控区保持开放；而若在P30（成熟期）才敲除NR3C1，则几乎无法重现这种效应，仅5.5%的调控区受影响NR3C1在出生后早期扮演“表观遗传守门人”角色，通过关闭炎症基因的调控开关为星形胶质细胞建立长期免疫稳态。一旦在此关键窗口期缺失，细胞将被预编程为高炎症易感状态，导致未来对免疫反应过度。

该研究揭示，转录因子NR3C1在出生后早期通过表观遗传机制预设星形胶质细胞的免疫反应阈值，长期抑制炎症基因的过度激活。这一发现不仅阐明了星形胶质细胞免疫稳态的发育编程机制，也为理解多发性硬化等神经免疫疾病的易感性提供了新视角。早期生命阶段的分子扰动可能通过表观遗传记忆影响成年后的神经炎症风险。