帕金森病（PD）是一种在全球范围内日益普遍的“大脑退行性疾病”，它像一场悄无声息的风暴，逐渐剥夺患者的行动自由。典型的症状包括动作迟缓、身体僵硬、静止性震颤、步态不稳和平衡障碍如同无形的枷锁，束缚着患者的日常活动。尽管已发现如GDNF等潜在治疗靶点，但目前仍缺乏能改变疾病进程的有效疗法，亟需突破。
基于此，2025年8月21日，韩国科学技术院生命科学系Won Do Heo研究团队在Nature communications杂志发表了“Integrating artificial intelligence and optogenetics for Parkinson’s disease diagnosis and therapeutics in male mice”揭示了将人工智能与光遗传学相结合用于雄性小鼠帕金森病的诊断与治疗。
作者展示了一种将人工智能（AI）与调控c-RET信号通路的光遗传学干预（称为optoRET）相结合的方法，该方法能够在自由活动的雄性AAV-hA53T小鼠中实现与任务无关的行为评估。作者利用三维姿态估计技术开发了基于树的AI模型，能够比传统方法更早、更准确地检测出PD严重程度的亚群。识别出一系列全面的PD行为标志物，涵盖步态和谱时特征。此外，作者的AI驱动分析表明，optoRET通过改善肢体协调性和运动能力并，有效缓解了PD的进展。本研究展示了整合AI与光遗传学技术的协同效应，为PD提供了一种具有广泛行为评估的高效诊断方法，并为PD的创新治疗策略奠定了基础。
图一 基于人工智能的hA53T帕金森病小鼠模型不同严重程度亚群的诊断
为建立α-突触核蛋白帕金森病小鼠模型，作者采用病毒介导的方式在B6J雄性小鼠黑质致密部双侧注射过表达人源A53T突变型α-突触核蛋白。该模型已被广泛验证能稳定再现帕金森病的渐进性病理与行为特征。
有趣的是，尽管帕金森以“运动迟缓”为标志，该模型却常出现活动增多，可能与黑质D1受体上调、纹状体多巴胺转运体下调有关。最初尝试单侧注射未能产生剂量依赖性表型，后改为双侧注射。
在hA53T组中症状随时间加重。高剂量组在转棒、平衡木测试中表现更差，纹状体TH纤维和黑质神经元损失也更严重，比低剂量组多损失约26%的神经元，表明该模型能以“剂量依赖”的方式精准模拟帕金森病的进展。
为克服传统行为测试指标单一、难以全面反映复杂症状的局限，作者引入基于人工智能的姿态估计算法。利用多视角视频系统重建小鼠在旷场中的三维运动轨迹，提取运动学特征并构建机器学习分类模型。经过特征筛选，极端梯度提升模型表现最佳，能以90%的准确率区分帕金森病与正常行为片段。
将小鼠行为片段中被判定为帕金森病的比例定义为人工智能预测帕金森病评分。该评分能高度敏感地区分不同严重程度的帕金森病小鼠，在疾病早期（术后2周）即可检测到异常，而传统行为测试此阶段尚无法识别。此外，在肌萎缩侧索硬化症模型小鼠中，尽管其运动功能严重受损但该评分仍保持在低水平，说明该评分反映的是帕金森病特异性病理而非一般性运动障碍。相关性分析进一步显示，该评分与多巴胺系统病理损伤程度的相关性高于传统行为指标，且能反映多巴胺系统的代偿机制。综上所述，该人工智能评分系统能够高精度、早期检测帕金森病，敏感区分疾病严重程度并与多巴胺系统病理变化高度相关。
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图二 通过XGB模型解读探索前20个行为特征中的帕金森病表型
为了深入了解hA53T帕金森病小鼠的特征，作者使用了一种人工智能技术TreeExplainer来解析XGB模型的决策过程。TreeExplainer揭示了关键特征对预测结果的影响，这些影响通过SHAP值量化，反映了每个特征对帕金森病可能性的影响，作者识别出最具影响力的前20个特征。
进一步分析验证了前20个关键特征的稳定性。核密度估计（KDE）和KL散度显示，对照组行为模式随时间稳定，而PD组则呈现显著动态变化；ALS组虽也有变化，但约40%特征趋势与PD相反，提示疾病特异性行为模式。
尽管单特征分析揭示了重要线索，但XGB模型的优势在于整合所有特征的累积效应及相互作用。SHAP分析表明，高排名特征（如肢体运动）是主要预测因子，但低排名特征在特定实例中也可能产生强影响。
在PD小鼠中肢体运动显著异常：足部活动范围缩小，站立姿态更宽，四肢运动不对称且变异性高。运动持续时间延长（>30秒为PD标志）和运动间隔缺乏增长（反映习惯化缺失）是核心区分指标。
胸部垂直速度降低提示PD小鼠直立动作迟缓，可能反映姿势失衡。身体最小二维长度（>4.63 cm）和最小角度增大表明PD小鼠姿势更僵硬、弯腰更明显。颈部运动分析显示PD小鼠存在两个速度变异性集群且随病程呈非线性演变，提示运动协调进行性受损。
综上，该模型精准识别出PD特有的多维度行为：涵盖运动幅度、协调性、节奏及姿势控制，为非侵入性诊断和进展监测提供了有力工具。这些发现表明PD小鼠不仅表现出僵硬的身体姿势，还经历颈部运动动态模式的转变，反映出疾病的进展。
图三 评估optoRET在缓解帕金森病症状和神经退行性变中的作用
鉴于c-RET的复杂性及其作为帕金森病治疗靶点的潜力，作者研究了optoRET在aSyn帕金森病小鼠模型中的治疗效果，旨在评估对c-RET信号通路的选择性和时间可控调节是否可以作为传统GDNF疗法的可行替代方案。
作者将AAV-DJ/8-hSyn1-DIO-optoRET与hA53T（A1或A5）共注射至小鼠SNc并利用无线神经行为学系统实现自动化蓝光激活（可编程设置每日、隔日或每两周一次）。行为评估显示，optoRET激活对A5小鼠疗效不显著，但在A1小鼠中，隔日（A1O3）和每两周一次（A1O2）光照显著抑制帕金森病进展。A1O2和A1O3组均无小鼠发展为重度PD，且A1O3组在第10周时行为评分持续改善，显著优于未治疗A1组，与对照组无差异。
组织学分析证实，隔日光照显著减轻A1小鼠纹状体TH纤维和黑质多巴胺神经元的丢失且病理与行为数据高度相关。相比之下，左旋多巴（L-DOPA）和RET激动剂BT44在相同条件下未显示显著疗效，且L-DOPA组出现明显运动障碍。
机制解析显示，A1O3组的行为特征分布更接近对照组（KL散度更低），XGB模型仅将16%的运动片段判为PD。在A1组受影响的前20个特征中，A1O3组有65%得到改善，尤其在足部运动协调性上改善最显著。相比A1O2组，A1O3还额外改善了脚部运动变异性与上半身姿势控制，表明更频繁的光照带来更全面的行为恢复。
综上，optoRET光遗传激活在特定方案（尤其是隔日光照）下，可有效延缓A1型hA53T小鼠的PD进展，兼具神经保护与功能改善作用，展现出优于传统疗法的潜力。
图四 optoRET改善运动行为
为深入解析帕金森病（PD）行为表型及optoRET治疗效果，研究引入更直观的转身、直立和步态行为标注。基于161段长视频片段，提取了3类行为的特征（转身3个、直立11个、步态28个）。结果显示，PD小鼠转身更慢、持续时间更长，直立时胸部垂直速度变异性增大，且转换阶段峰值速度降低；而optoRET治疗组（A1O3）则接近正常水平。
针对复杂的步态数据，采用人工智能筛选出20个关键特征，构建的Extra Trees分类器在验证集上以80%准确率区分PD与非PD步态。通过计算PD样步态周期比例，得出每只小鼠的“PD步态评分”。
分析显示，PD组多数步态特征值升高。在A1O3治疗组中，60%的步态特征得到改善且未改善特征多与空间姿势（如足间距、站立宽度）相关。尽管如此，治疗仍有效防止了PD相关的足间距异常增大。
视频回溯发现，高PD步态评分事件常伴随腿部角度异常、足部拖拽甚至冻结步态。进一步分析发现PD小鼠足部显著滞后（位于肛门后方区域），而治疗组无此现象，直观揭示了PD步态的空间紊乱及optoRET治疗的保护作用。
综上所述，optoRET显著改善了帕金森病小鼠的步态，特别是通过防止足部拖行，这是在研究中观察到的帕金森病特异性步态表型。
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