研究背景
过渡金属催化的炔丙基亲电试剂不对称亲核取代是构建手性分子的重要策略，该类转化通常通过关键的烯丙基/炔丙基金属中间体进行，这些中间体具有多个反应位点，导致了炔丙基化、联烯化、烯基化和二烯化等多种竞争性反应路径（Fig. 1A）。然而，反应模式的多样性为实现高区域、化学和对映选择性的精准可控化学合成带来了巨大挑战。尽管不对称炔丙基化和联烯化已发展成熟，但选择性的C2-二烯基化反应仍探索甚少。目前仅存在少数涉及碳、氮、氧或磷亲核试剂的区域选择性二烯基化反应报道，且全部局限于外消旋版本，对映选择性二烯基化反应尚未见报道（Fig. 1B）。这主要源于缺乏通用高效的不对称诱导方法，以及同时控制区域、化学、对映和Z/E选择性的困难。从实用角度看，1,3-二烯骨架是重要的合成砌块，广泛存在于天然产物和生物活性分子中，因此发展对映选择性二烯基化新方法具有重要意义。
另一方面，具有手性硫中心的磺酰亚胺酰胺是一类结构独特的硫(VI)化合物，因其与药物设计中常见药效团磺酰胺具有生物电子等排关系而备受关注。其额外的氮取代基和硫中心手性提供的三维骨架，可改善代谢稳定性和结合亲和力，使其在酶抑制剂、抗病毒和抗癌药物开发中前景广阔。硫四面体手性中心的构型稳定性进一步增强了其在构建复杂分子结构和调节药代动力学性质方面的效用（Fig. 1D）。然而，获取高对映体纯度磺酰亚胺酰胺的不对称合成方法仍然稀缺，开发兼具底物适用范围广和高对映选择性的新策略迫在眉睫。
近日，在课题组前期聚焦于炔丙基金属中间体选择性可控转化研究基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202203835; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 18115. Sci China Chem. 2024, 67, 1384; CCS Chem, 2025, DOI: 10.31635/ccschem.025.202505704），南京师范大学陈良安课题组报道了一种通过离子对效应与配体咬合角控制的磺酰亚胺去对称化策略，实现了钯催化的炔丙醇酯的对映选择性二烯基化反应。该策略利用烯丙基钯阳离子配合物与磺酰亚胺酰胺阴离子之间的离子对效应结合配体咬合角调控，从而将区域选择性导向C2-二烯基化（Fig. 1C）。利用这种离子对与配体导向机制，增强了前手性磺酰亚胺阴离子与烯丙基钯配合物相邻C2位点之间的邻近效应和取向效应，实现了钯中心周围手性口袋的精确调控。动力学研究表明，磺酰亚胺酰胺进攻阳离子联烯基钯中间体是区域和对映选择性决定步骤及决速步骤。此外，通过对二烯功能化磺酰亚胺产物的多样化转化，证明了该方法的合成效用，能够获得结构复杂、对映体富集的分子。这种离子对驱动的不对称二烯化反应不仅拓宽了手性磺酰亚胺酰胺的合成途径，更展现了离子对策略在控制过渡金属催化反应选择性和反应活性的巨大潜力。相关成果发表在Nature Communications上(Nat. Commun. 2025, 16, 10262，DOI: 10.1038/s41467-025-65132-0)。
（图片来源：Nat. Commun.）
图文解析
作者首先选取炔丙醇酯1a和磺酰亚胺2a作为模板底物开始对不对称二烯化反应的探索(table 1)。经系统优化发现：当使用Pd(PtBu₃)₂（10 mol%）与手性配体L6（10 mol%）为催化剂和配体，以iPr₂O为溶剂于30℃反应14小时后，能以81%收率和93.5:6.5的对映选择性获得二烯基化产物3a，且没有产生C1-炔丙基化副反应（Table 1, entry 11）。在确定最佳反应条件后，作者对反应的底物范围进行了考察。对于炔丙醇酯来说，芳环上带有吸电子(4，20–23)、供电子 (5–10, 24–25)的取代基的底物都适用该不对称二烯基化反应，电子与位阻效应都没有对对映选择性产生明显影响。产物18的绝对构型已通过X-ray单晶分析确定。酯基 (21)，氰基 (22)和保护的乙炔基 (23)都能很好的兼容该反应，证明了该反应体系的良好的官能团兼容性。带有萘环 (11)、吡啶 (12)和喹啉 (26)的炔丙醇酯也能顺利地参与反应，产物以良好的产率和优异的对映体过量得到。另外，各种末端烷基链和缀有多种官能团(包括醚、受保护的醇、烷基氯代物、硫醚和邻苯二甲酰亚胺)的底物都能很好地耐受 (13–19, 27–28)。天然产物和药物分子衍生物如芒柄花素 (29), 丙磺舒 (30), L-薄荷醇(31)，和富马酸沃诺拉赞前体(32)也可高效转化（Fig. 2）。磺酰亚胺底物方面，苄基中苯环对位上的取代带有不同电性的取代基时，反应都能顺利发生，以优良的产率和对映体过量产生相应的产物(33–36)。由于位阻效应，当邻位带有取代基时，该二烯基化反应的的产率和对映选择性控制都出现了下降 (37–38)。萘基（39–40）及含呋喃（48–49）、噻吩（50–52）等杂环的底物均表现良好，但烷基取代底物（54–57）因强配位作用导致对映选择性下降（Fig. 3）。
（图片来源：Nat. Commun.）
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随后，为了进一步证明该不对称二烯化反应的实用性，作者进行了放大实验并对产物进行了一系列衍生化。对产物49进行了3 mmol 规格的合成，产物的er值没有下降。产物49可进一步通过Suzuki偶联（58–59）、Negishi反应（60）、Sonogashira偶联（61）等多样化转化，构建C-C键及C-杂原子键。含PMB基团的产物在DDQ作用下可环化生成手性1,2,6-噻二嗪-1-氧化物（64–66），产物67经脱保护后可进行烷基化（68–69）和酰化（70–71）修饰，凸显了其在药物化学中的应用潜力（Fig. 4）。
（图片来源：Nat. Commun.）
接着，作者对反应的机理进行了研究，非线性效应实验显示产物对映选择性与配体ee值呈线性关系，表明单核钯配合物参与对映决定步骤。动力学研究表明反应对底物1a、2a及催化剂浓度均呈一级动力学关系，同位素效应（KIE=1.5）表明β-氢消除对速率影响较小，证明亲核进攻步骤为决速步（Fig. 5）。随后，作者进行了配体咬合角控制实验和溶剂的介电常数控制实验，结果显示：小咬合角配体通过减少空间位阻，促进离子对作用下磺酰亚胺阴离子进攻C2位，溶剂介电常数与C2选择性负相关，进一步支持了离子对效应和配体咬合角控制机制（Fig. 6）。
（图片来源：Nat. Commun.）
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最后，作者基于机理研究和之前的文献，提出了以下机理（Fig. 7A）：手性零价钯催化剂与配体L6配位后，与炔丙基碳酸酯发生反式SN2′ 氧化加成，生成阳离子η¹-σ-联烯基钯中间体I及其平衡态η³-π-炔丙基钯配合物II。同时，原位生成的叔丁氧负离子作为碱，使磺酰亚胺酰胺去质子化，形成无手性的阴离子氮亲核试剂。由于阳离子钯配合物与阴离子氮中心亲核试剂间紧密的离子对作用，并结合小咬合角配体L6的定向效应，促使亲核试剂选择性地进攻联烯基钯中间体亲电性更强的中心C2位点，实现区域及对映选择性的去对称化反应，优先生成钯杂环丁烯中间体III。动力学研究表明该步反应为速率决定步骤，同时也是区域与对映选择性决定步骤。随后，该张力环状钯杂环丁烯中间体III经叔丁醇质子化发生快速开环，生成1,2,3-三取代π-烯丙基钯配合物。由于syn/syn构象IV’中存在苯基与磺酰亚胺酰胺取代基的立体排斥，anti/syn构象IV成为优势构象，并可通过π-σ-π重排实现快速相互转化。最终，更稳定的anti/syn构象π-烯丙基钯中间体IV在叔丁氧负离子促进下发生立体选择性β-氢消除，生成具有(1E,3E)-共轭二烯结构的(S)-构型产物，同时释放出L6配位的活性钯(0)催化剂完成催化循环。为了解释该催化体系中观察到的立体化学结果，作者提出了一种合理的手性过渡态诱导模型（Fig. 7B）。在优势过渡态I-a中，由于空间位阻效应显著降低，体系能够通过对映选择性去对称化过程顺利生成主要产物(S)-3a。与之相反，在劣势过渡态I-b中，磺酰亚胺分子的对甲基苯基与配体L6的叔丁基取代基之间存在显著的空间排斥作用，从而阻碍了相反构型次要对映异构体(R)-3a的生成。
（图片来源：Nat. Commun.）
综上所述南京师范大学陈良安课题组成功开发了一种通过离子对策略与配体咬合角调控协同实现的钯催化对映选择性二烯基化反应，这种策略能够精确调控钯催化中心周围的立体与电子环境，有效克服了固有的C1-炔丙基化倾向，实现了高对映选择性及卓越的区域控制水平（C2/C1>20:1）。该工作不仅为手性磺酰亚胺酰胺的合成提供了新方法，更通过机理研究揭示了离子对策略在解决过渡金属催化选择性难题中的普适性价值。
该工作发表在Nature Communications，南京师范大学化学与材料科学学院2024级博士生徐昌宇为论文的第一作者，南京师范大学陈良安教授为通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基以及南京大学化学化工学院配位化学国家重点实验室开放研究基金资助。
论文信息
Palladium-catalyzed enantioselective dienylation of propargylic carbonates via sulfonimidamide desymmetrization
Changyu Xu, Jinyan Hou, Yongzhi Chen, Leyang Zhang, Chen Zhou, Xudong Chen, Liang-An Chen*
Cite this by DOI: 10.1038/s41467-025-65132-0