大脑白质由少突胶质细胞包裹的髓鞘构成，如同神经信号的“绝缘高速路”。一旦受损，如在多发性硬化等疾病中，会导致信号中断，引发严重神经功能障碍。然而，目前尚无有效药物能促进髓鞘再生。二甲双胍，这个常见的降糖药，此前被发现可能促进老年大鼠的少突胶质前体细胞分化。但这些细胞是否真正“成熟”？它能否真正推动人类髓鞘修复？
基于此，2025年8月30日，英国爱丁堡大学Anna Williams研究团队在Nature communications杂志发表了“Metformin alters mitochondria-related metabolism and enhances human oligodendrocyte function”揭示了二甲双胍改变线粒体相关代谢并增强人少突胶质细胞功能。
二甲双胍可使成年大鼠少突胶质前体细胞（OPCs）恢复活力，使其更高效地分化为少突胶质细胞并改善髓鞘再生，因此作为脱髓鞘疾病（如多发性硬化症，MS）的潜在治疗药物而受到关注。在此，作者测试了二甲双胍是否在人源干细胞衍生的OPCs中具有类似作用。评估了人源单细胞培养、类器官和嵌合体模型培养系统在模拟体内成人人类少突胶质细胞方面的效果，发现嵌合体模型最接近真实情况。在嵌合体模型中，二甲双胍导致移植的人源细胞以及小鼠轴突中的线粒体面积增加，并伴随线粒体功能/代谢相关转录本的上调。生前接受过二甲双胍治疗的MS患者脑组织来源的人源少突胶质细胞也表达了类似的转录本。因此，二甲双胍对大脑的作用并非细胞特异性，它通过部分改变线粒体来调节代谢，从而促进髓鞘生成。这一发现为开展二甲双胍用于神经保护的临床试验带来了积极前景。
图一 二甲双胍治疗增加了hESC来源的单层少突胶质细胞中MBP+细胞的数量
对老年大鼠OPCs使用二甲双胍治疗可恢复其在促分化因子作用下分化为少突胶质细胞的能力。
为了检验二甲双胍是否同样能促进人源少突胶质细胞的分化，作者在单层培养中生成人胚胎干细胞衍生的OPCs。经过7天的二甲双胍处理后，与对照组相比，观察到少突胶质细胞数量显著增加，包括中间阶段的少突胶质细胞和更成熟的少突胶质细胞。
研究发现，人胚胎干细胞（hESC）体外分化的单层少突胶质细胞虽对二甲双胍有反应，但其分子特征更接近胎儿而非成人细胞。通过单细胞RNA测序分析，这些细胞包含多个少突胶质前体细胞（OPC）和少突胶质细胞亚群，但整体处于较不成熟状态，表现为高表达胚胎标志物SOX2，并与产前OPC数据高度匹配，仅少数与成人OPC相似。
相比之下，成熟样少突胶质细胞与成人细胞匹配度低，提示体外单层培养难以获得真正成熟的成人样细胞。因此，研究推测类器官模型因其具备细胞间相互作用和三维结构可能产生更接近成人状态的少突胶质细胞，是测试二甲双胍等药物对成熟细胞作用的更优体系。
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图二 二甲双胍治疗增加了hESC来源的皮质脑类器官中MBP+少突胶质细胞的数量
为评估二甲双胍对少突胶质细胞成熟的影响，研究采用人胚胎干细胞衍生的皮质类器官模型，并在培养第60–70天进行为期10天的药物处理，第100天评估结果。尽管CC1+或MBP+细胞数量未变，但MBP免疫荧光面积显著增加，提示髓鞘蛋白表达增强。
单细胞RNA测序显示，类器官中存在OLIG2+少突胶质细胞及相关前体亚群，包括多个OPC和少突胶质细胞聚类，部分细胞仍表达SOX2，提示未完全成熟。通过与成人皮层单核RNA数据整合分析发现：类器官中的OPC与成人OPC高度相似；新生少突胶质细胞与成人定型少突胶质前体细胞匹配；表达MAG的较成熟细胞及未成熟细胞则与成人皮层少突胶质细胞的特定亚群接近。人工神经网络分析进一步证实，类器官中的成熟少突胶质细胞与成人对应细胞具有相似基因表达特征。
综上，皮质类器官中的少突胶质细胞在分子特征上比单层培养更接近成人细胞，但仍以未成熟状态为主。
图三 二甲双胍治疗增加了嵌合小鼠中有髓轴突的比例
研究采用hESC来源的PDGFRA+少突胶质前体细胞（OPCs），将其移植至免疫缺陷Shiverer小鼠（Rag2-/-:Shi/Shi）的胼胝体。移植70天后，人源细胞占胼胝体细胞约46.77%（人核抗原阳性），其中70.51%为OLIG2+少突胶质细胞谱系，且约16.15%的啮齿类轴突被致密髓鞘（人源MBP+）包裹。
在移植后第42–63天给予二甲双胍口服治疗，第70天评估发现：与对照组相比，治疗组有髓轴突比例显著增加，无髓轴突比例下降，但成熟CC1+少突胶质细胞数量无变化，与类器官结果一致。
为进一步评估人源细胞的成熟度，对嵌合小鼠胼胝体进行单细胞RNA测序，并通过生物信息学分离人源细胞。分析显示，人源细胞包含多个OPC和少突胶质细胞亚群，包括成熟与新生少突胶质细胞聚类，部分细胞仍表达SOX2。整合成人脑和脊髓单核RNA数据发现，移植后的人源OPCs与成人OPCs高度相似；新生少突胶质细胞匹配成人定型前体细胞；部分成熟少突胶质细胞聚类与成人脑/脊髓少突胶质细胞亚群聚类一致。
综上，hESC来源的少突胶质细胞在体内嵌合模型中展现出最接近成人少突胶质细胞的分子特征。因此，该模型为研究二甲双胍促进髓鞘形成的机制提供了更贴近生理状态的可靠平台。
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