羟基作为最丰富的官能团之一，其高效转化方法的开发在药物化学与工艺化学中具有重要意义。近日，香港科技大学Hugh Nakamura与日本北海道大学Yuuya Nagata团队开发了一种氧化还原中性的铁电催化脱氧Giese反应。其中，通过阳极氧化生成鏻离子（phosphonium ions）与阴极还原产生低价铁催化剂相结合的策略，实现了氧化还原中性的Giese反应。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-025-63515-x）。
高效转化丰富官能团（如羟基等）的方法开发，构成了当代合成有机化学的一个核心课题。例如，在众多的碳-碳键形成反应中，过渡金属催化交叉偶联反应通常为最可靠的方法，但往往需要使用卤代底物，并涉及卤化步骤和碳-碳键形成的两步过程。在此背景下，近年来，诸多研究团队已成功开发出几种基于羟基转化高效构建碳-碳键的方法（Fig. 1A）。2018年和2022年，Suga和Ukaji团队相继报道了利用钛试剂实现醇类化合物的直接转化反应，但仅适用于伯醇、仲醇及叔醇。2020年，舒兴中等团队报道了首例使用Cp*TiCl₃作为催化剂，实现了叔醇C‒O键的断裂反应。近年来，基于光氧化还原化学与电化学技术开发的可持续化学反应迅速发展。2021年，李超团队报道了一种镍催化电化学脱羟基交叉偶联反应，利用伯醇和仲醇可直接构建C(sp²)‒C(sp³)键。在2021至2023年间，MacMillan团队报道了利用氮杂环卡宾（NHCs）、光氧化还原催化及镍或铁催化剂直接实现了醇的转化反应，并适用于伯醇、仲醇和叔醇。此外，铁是储量最丰富的过渡金属，具有低毒性，且能产生独特且互补的反应模式。相较于镍催化，铁催化操作更简便，因而具备更强的实际应用潜力。尽管如此，与钯、铜、镍、钴等其他过渡金属相比，铁催化的C-C键形成反应报道仍较为有限。同时，现有铁催化C-C键形成反应常需依赖Grignard试剂等强亲核试剂，导致官能团兼容性受限。近日，香港科技大学Hugh Nakamura与日本北海道大学Yuuya Nagata团队开发了一种氧化还原中性的铁电催化脱氧Giese反应，直接实现了C–C键的构建（Fig. 1B）。
首先，作者以4-苯基-2-丁醇（1）与4-叔丁基苯乙烯（2）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Fig. 1C）。筛选结果表明，当以FeCl₂作为催化剂，IPr·HCl（L1）作为配体，PPh₃作为添加剂，TBAB作为卤源，DIPEA作为碱，nBu₄NBF₄作为电解质，电流为6mA，DMA作为溶剂，(+)C plates/(-) Ni foam作为电极，在无隔膜电解槽中室温下反应，可以60%的分离收率得到产物3。
（Fig. 1，图片来源：Nat. Commun.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对苯乙烯与丙烯酸酯衍生物的范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，当烯烃的末端为不同取代的芳基、萘基、联苯基、杂芳基与二茂铁基，或者同时含有烷基/芳基以及芳基/芳基双取代基时，均可与1顺利进行反应，获得相应的产物3–22，收率为23-75%（Fig. 2A）。其次，各种丙烯酸酯衍生物以及乙烯基膦酸酯衍生物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物23–39，收率为40-83%（Fig. 2A）。
（Fig. 2，图片来源：Nat. Commun.）
紧接着，作者对醇的底物范围进行了扩展（Fig. 3）。研究结果表明，一系列一级醇与二级醇，均可与苯乙烯41或丙烯酸酯衍生物40顺利进行反应，获得相应的产物42–83，收率为20-80%。
（Fig. 3，图片来源：Nat. Commun.）
随后，作者对反应的机理进行了研究（Fig. 4）。首先，自由基实验结果表明，反应涉及自由基的机理（Fig. 4A）。其次，控制实验结果表明，电化学的应用、FeCl₂和IPr·HCl对于该反应均至关重要（Fig. 4B）。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（Fig. 4C）。首先，首先，X⁻（X = Br或I）在阳极被氧化为Br₂或I₂。随后，生成的Br₂或I₂与PPh₃反应，在醇类底物存在下发生Appel反应。然后，将醇类底物转化为Mitsunobu中间体89，可进一步生成卤代烷90。卤代烷90通过铁配合物介导的卤原子转移（XAT）形成自由基中间体91。中间体91可快速与Michael受体反应生成中间体92，后者再通过单电子转移（SET）衍生化得到目标产物93（path A）。此外，经XAT（卤原子转移）和SET（单电子转移）产生的Fe(II)物种，预计将通过阴极还原转化为Fe(I)，并用于下一个催化循环。除了SET机理（path A）外，化合物92向93的转化还可能由氢原子转移（HAT）机理介导（path B）。该潜在的氢原子转移（HAT）过程可解释如下：通过阳极氧化进行的Appel反应所产生的HBr被DIPEA捕获，形成的DIPEA·HBr盐由此成为高效的氢原子源。因此推测，中间体92潜在的HAT过程由反应体系中过量的DIPEA或其HBr盐共同介导。此外，通过克级规模实验以及后期衍生化，进一步证明了反应的实用性，如95–105（Fig. 4D）。
（Fig. 4，图片来源：Nat. Commun.）
为了进一步了解卤原子转移的过程，作者进行了相关的理论计算的研究（Fig. 5）。计算结果表明，在使用EtBr和EtI两种底物时，速率决定步骤均为导向XAT（卤原子转移）过渡态的过程。两种底物的对比研究表明：涉及EtI的反应路径经由热力学更稳定的过渡态，因此其反应过程更具优势。同时，相较于Fe(II)/Fe(III)催化循环，XAT（卤原子转移）过程更可能通过Fe(I)/Fe(II)催化循环介导。
（Fig. 5，图片来源：Nat. Commun.）
最后，作者进行了更详细的实验以探究该反应机理（Fig. 6）。首先，CV实验结果表明，FeCl₂·IPr配合物的还原电位在该反应体系的氧化还原电位范围内，FeCl₂·IPr配合物可在该反应体系中被电化学还原（Fig. 6A）。同时，在该反应中，过量使用三苯基膦至关重要，推测性原因可能是存在竞争性的阳极氧化反应。类似的，DIPEA可以在反应体系中被氧化，所得DIPEA自由基阳离子可能介导HAT过程（Fig. 6A）。其次，采用2-甲基-4-苯基-2-丁醇（106）和金刚烷醇（107）作为底物时，体系中仅回收到起始原料，未观察到目标产物（Fig. 6B）。此外，NMR研究表明，溴代化合物88在铁催化剂介导下立即进行了XAT过程，并转化为化合物5。作为对照实验，当使用普通DMA替代脱水DMA进行反应时，产率降至33%。这推测是由于反应体系中水分在Appel反应过程中导致Mitsunobu中间体89分解所致。
（Fig. 6，图片来源：Nat. Commun.）
香港科技大学Hugh Nakamura与日本北海道大学Yuuya Nagata团队开发了一种氧化还原中性的铁电催化脱氧Giese反应，代表了一种将Michael受体一步引入到伯醇和仲醇中的强大方法。该反应的核心优势在于：仅需市售易得试剂，即可在常温下从醇类直接构建C‒C键，无需依赖贵金属或高毒性试剂。此外，该研究首次实现了铁配合物的阴极还原，这一过程显著促进了Giese反应的进行。通过阳极氧化结合的Appel反应，该氧化还原中性Giese反应展现出优异的小分子结构多样性转化效率。