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导读

最近，意大利帕多瓦大学Luca Dell’Amico课题组，通过结构修饰亚胺离子中间体实现其三线态（T1）反应性，从而能够在无需外部光敏剂作用下，实现有机催化对映选择性光促[2+2]环加成反应。光谱技术和计算化学等机理研究表明，T1亚胺离子是反应的关键活性中间体。相关研究成果于近期在线发表在Nature Chemistry杂志上（DOI: 10.1038/s41557-025-01960-3）。

成果

背景介绍：在传统共价键有机催化领域，经典亚胺离子中间体可以发生亲核性共轭加成等反应，立体选择性构建新化学键，并据此发展出大量催化不对称反应和合成结构多样化化合物。在光激发下，则可以将亚胺离子转化成单线态激发态（S1），实现先前难以实现的合成转化。例如Mariano组、Melchiorre组和Alemán组发展出的多种自由基反应和光促[2+2]环加成反应（Fig. 1a中I和II）。相比之下，其三线态反应性（T1）相关研究较少，主要是因为亚胺离子的三线态激发态难获取。已报道Bach组方法是利用外部能量转移催化剂得到三线态激发态，实现不对称光促[2+2]环加成反应（Fig. 1a中III）。在无光敏剂催化下直接光激发得到三线态激发态亚胺离子，尚未有研究案例报道（Fig. 1a）。

此工作简介：此文Luca Dell’Amico课题组发现将瞬时生成手性亚胺离子整合进吲哚类大π体系中，可以直接在光激发下发生单线态至三线态的系间跨越（S1–T1, ¹π–π*-³π–π*）得到三线态T1，无需额外光催化剂。基于此设计，作者发展出如Fig. 1b所示伯胺类有机催化对映选择性光促[2+2]环加成反应。反应中瞬时生成亚胺离子IV在光激发下，可发生系间跨越生成活性T1过渡态V，从而能发生立体选择性去芳构化[2+2]环加成反应，得到多环产物VI。

 

（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）

条件筛选：作者首先以1为模板底物开展反应条件筛选研究。通过对有机胺催化剂、溶剂、酸添加剂等参数进行细致优化，得出如Table 1中entry 5所示优选反应条件：手性胺2d作有机催化剂，过量三氟乙酸作添加剂，二氯甲烷作溶剂于427 nm光照下反应24小时，所得粗品继续和Wittg试剂反应，能以97%高收率和92%的e.e.值得到理想多环产物3。控制实验表明，有机胺催化剂、光照对反应至关重要缺一不可（entry 6&7）。

 

（Table 1，来源：Nat. Chem.）

机理研究：为了研究反应机理，作者开展了如Fig. 2所示机理研究实验：1）通过Fig. 2a所示稳态发光研究、紫外-可见吸收光谱研究、荧光量子产率ΦF和荧光寿命τ(S1)研究，表明反应中生成了亚胺离子中间体，但其单线态S1不负责反应性；2）通过Fig. 2b-2d所示瞬态吸收光谱研究和衰减动力学研究，证明反应中存在亚胺离子的三线态激发态T1，且底物中烯烃片段能够淬灭T1从而发生[2+2]环加成反应得到多环产物；3）Fig. 2e的控制实验中发现加入三线态淬灭剂二烯烃后反应不发生，进一步证明了T1的存在；4）Fig. 2f的立体化学控制实验，则表明反应通过T1经逐步机理发生环加成反应。作者还开展如Fig. 3所示DFT和TD–DFT计算化学研究，进一步表明单线态至三线态的系间跨越（S1–T2），促进反应中生成活性T1。

 

（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）

 

（Fig. 3，来源：Nat. Chem.）

底物拓展和应用：如Table 2所示，在优选反应条件下，可以将多种3-吲哚甲醛底物，以可观收率和对映选择性转化成对应多环产物3–28。反应兼容苯环和吲哚N–取代基上多种官能团，包括烷基、卤素、氰基、磺酸酯、硼酸酯、酯基、三氟甲基等。此外，作者发现此反应也适用于分子间[2+2]环加成。如Fig. 4a所示，1-己烯、亚甲基环己烷、丙烯酸甲酯、R-香芹酮，都可以和29在优选条件下发生分子间光促[2+2]环加成反应，能以可观收率和对映选择性得到对应多环产物30–33。此反应所得多环产物6，可分别经Pinnick氧化、Corey–Fuchs炔基化、氢化铝锂还原（Fig. 4b），转化成羧酸34、炔烃35和伯醇36。

 

（Table 2，来源：Nat. Chem.）

 

（Fig. 4，来源：Nat. Chem.）

总结

通过结构修饰亚胺离子中间体实现其三线态（T1）反应性，Luca Dell’Amico课题组报道了一种无需外部光催化剂的有机催化对映选择性光促[2+2]环加成反应。该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性，能以可观收率和对映选择性得到理想环加成产物。