骨架编辑简介：在原子尺度上选择性编辑有机分子，是有机化学家长期以来的愿景，有助于快速合成医药、农药化学品、香料和有机材料行业所需化合物。受经典Beckmann重排等有机反应启发，结合现代合成工具，化学家最近开发出多种编辑分子核心骨架的创造性方法。可以通过原子插入、删除或替换策略，实现现存化合物库的直接骨架编辑，避免从头合成，加快药物先导物制备和优化（Fig. 1a）。
原子替换骨架编辑，需要在同一个原子上选择性顺序裂解和形成强键，因而是骨架编辑中最具挑战性一类转化。但因为可以最小化改变分子结构，对药物化学家来说却是最具有吸引力一类转化。为此，多个课题组报道过各种原子替换骨架编辑方法，可以实现N/C替换、O/N和C/N替换骨架编辑。其中，C/N替换骨架编辑尤其重要，但也存在各种挑战，需要在不改变外围基团情况下实现碳原子剪切、氮原子插入和关环的选择性发生。如Fig. 1b所示，Burns组、Levin组开发出的叠氮策略和氮氧化物策略，可以实现选择性C/N原子替换骨架编辑，但因为需要预活化底物，限制了方法的应用范围。
吲哚骨架编辑：吲哚和相关氮杂环，存在于大量市售药物分子和活性天然产物中改，是发展C/N原子替换骨架编辑的优选底物。此外，将吲哚骨架替换成苯并咪唑，通常对药物先导物的优化具有积极影响，可以改善代谢稳定性和药效（Fig. 1c）。然而，目前尚未有将吲哚直接转化成苯并咪唑的方法报道，因而发展出此类转化的C/N原子替换骨架编辑方法，具有重要研究价值。
此工作简介：苏黎世联邦理工大学Bill Morandi课题组，计划发展出一种直接将吲哚转化成苯并咪唑的C/N原子替换骨架编辑方法（Fig. 1d）。基于吲哚骨架固有反应性，作者认为可以将吲哚经Witkop氧化，裂解成二羰基中间体，然后删除一个碳并用氮原子替换，最后关环得到苯并咪唑。基于此设计，作者成功发展出以市售二乙酰氧基碘苯PIDA为氧化剂，氨基甲酸铵为氮源的C/N原子替换骨架编辑反应，可以将吲哚和氮杂吲哚化合物，直接转化成苯并咪唑和氮杂苯并咪唑（Fig. 1e）。
（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）
条件筛选：如Fig. 2a所示，作者首先用Witkop氧化产物Ia开展反应可行性研究，通过筛选多种亲电性氮源，发现PIDA和氨基甲酸铵的组合条件，能够得到理想苯并咪唑产物2a。基于此，以N-甲基吲哚1a为模板底物继续开展条件筛选研究。通过对氧化剂、氮源、溶剂、温度和试剂当量等参数进行细致优化，得出如Fig. 2b中entry 6所示优选反应条件：17当量氨基甲酸铵为催化剂、6当量PIDA作氧化剂、甲醇作溶剂于室温下反应30分钟，能以42%的中等收率得到理想苯并咪唑产物2a。Fig. 2c的控制实验研究表明，反应中发生了氧化裂解，且中间体Ia和IIa是反应的可能中间体。副产物3t源自Witkop氧化产物的过氧化。
（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）
底物拓展：如Table 1所示，在优选反应条件下，可以将各种吲哚化合物和氮杂吲哚化合物，以中等收率转化成对应苯并咪唑和氮杂苯并咪唑产物2。反应兼容底物上多种官能团，包括甲氧基、烯丙基、苄基、卤素、酯基、吡啶、嘧啶、砜、无保护羟基、酰胺、羧酸等基团，但对硝基、氰基、硼酸酯基团不兼容（图1）。此外，作者发现吲哚C5位基团会影响产物收率（2q-2t），因为会生成二氰基副产物，需要额外补加一份反应试剂才能转化完，C4位和C7位基团影响则很小。
（Table 1，来源：Nat. Chem.）
（图1，来源：Nat. Chem.）
应用研究：如Fig. 3所示，在优选反应条件下，可以将15种吲哚类复杂类药分子，以可观收率转化成对应苯并咪唑衍生物2。从中可以发现此反应优异的官能团耐受性，可以兼容底物上多种官能团，包括吡啶、羧酸、氨基甲酸酯、伯酰胺、三氟甲基、噁唑、磺酰胺、嘧啶、三甲基硅等。
（Fig. 3，来源：Nat. Chem.）