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嘴馋可不是简单的饿了想吃，它是一种强烈的、控制不住的进食冲动，哪怕不饿也想吃，这正是食物成瘾的核心表现。大量临床研究发现，越是容易上瘾地想吃东西的人越容易焦虑、情绪低落，也更容易出现代谢问题，比如肥胖和糖尿病，严重影响健康。虽然我们还不完全清楚这种管不住嘴背后的原因，但越来越多来自动物和人类的研究表明，大脑的奖赏系统在其中扮演了关键角色。

（图片源自网络）

基于此，2025年8月30日，韩国大学生命科学系Ja-Hyun Baik研究团队在Molecular Psychiatry杂志发表了“Dopamine D2 receptor modulation of insulin receptor signaling in the central amygdala: implications for compulsive-like eating behavior”揭示了多巴胺D2受体对中央杏仁核中胰岛素受体信号传导的调节：对强迫样进食行为的意义。

强迫性进食行为，其特征是在明知有负面后果的情况下仍过度摄入可口的高糖高脂食物，可能与多巴胺系统功能失调有关，特别是涉及多巴胺D2受体（D2Rs）。本研究证明，D2Rs可调节中央杏仁核（CeA）中胰岛素受体（InsR）的信号传导，而这种相互作用在持续性的、强迫样可口食物寻求行为中起着关键作用。特异性敲除CeA中的D2Rs会显著增强强迫样进食行为。作者在CeA中观察到D2Rs和InsRs显著的共定位现象，D2Rs的缺失导致InsR表达降低和胰岛素信号传导受损。药理学激活D2Rs可促进InsR的磷酸化及后续的胰岛素信号传导，凸显了D2Rs对InsR功能的关键调节作用。这些发现强调了CeA中D2R与InsR相互作用在精细调节大脑胰岛素敏感性以及调控正常或适应不良性进食行为中的重要性。

图一 中央杏仁核D2受体调控强迫样进食行为

作者通过可口食物（PF）自身获取任务，评估了野生型（WT）和多巴胺D2受体敲除（Drd2^−/−）小鼠的强迫样进食行为。当小鼠按压活动杠杆时，会获得一个蔗糖颗粒（即PF）。7天后，获得PF所需的按压次数增加，训练方案从固定比率1（FR1）逐步过渡到FR2和FR3。随着训练进行，两组小鼠均成功学会了按压杠杆。

在FR1至FR3阶段，WT和Drd2^−/−小鼠的活动杠杆按压次数均显著高于非活动杠杆按压次数，表明按压次数的增加是特异性针对PF寻求行为的。在完成FR3阶段后，增加了伴随足底电击刺激（FS）的FR3训练（FR3 + FS），并将小鼠在遭受足底电击的情况下仍持续按压杠杆以获取PF的行为作为强迫样食物寻求的指标。

令人惊讶的是，Drd2^−/−小鼠在遭受足底电击的情况下，活动杠杆按压次数显著更高，表现出在惩罚下仍持续寻求奖赏的行为。相比之下，WT小鼠在FR3 + FS阶段的非活动杠杆按压次数显著高于活动杠杆按压次数。当取消奖励，仅施加足底电击（仅电击）时，WT和Drd2^−/−小鼠的杠杆按压次数相当，表明它们对足底电击的敏感性相似，但Drd2^−/−小鼠表现出更强的强迫性，驱动其在惩罚下仍持续按压活动杠杆。这些数据表明D2受体的缺失会促进强迫样进食行为。

为探究D2受体在强迫性进食中的作用，研究聚焦于CeA，利用Drd2 flox/flox小鼠结合AAV-Cre注射特异性敲除CeA中的D2受体（CeA-Drd2KO）。

在进食自身获取任务中，CeA-Drd2KO与对照小鼠在渐进比（FR1-FR3）阶段表现相似。但在更难的FR3+FS阶段，CeA-Drd2KO小鼠活动杠杆按压显著增多，表现出更强的强迫性觅食行为；而对照组则更多按压非活动杠杆。在仅电击阶段，两组按压均低。

结果表明，CeA中D2受体的缺失增强了对美味食物的强迫性寻求，提示其对抑制过度动机行为具有关键调控作用。

图二 敲除CeA中D2受体神经元的胰岛素受体增强对美味食物的强迫性寻求

接下来，作者测试了在中央杏仁核表达D2受体的神经元中选择性缺失胰岛素受体表达对强迫样进食行为的影响。采用Cre依赖的AAV-shRNA技术在CeA D2受体神经元中特异性敲低胰岛素受体（shInsR），使受体表达减少约80%。

结果显示，实验组小鼠在遭受电击惩罚时仍持续按压活动杠杆，强迫性进食行为显著增强，而对照组则受抑制，两组在单纯电击阶段无差异。表明CeA中D2受体神经元的胰岛素信号对抑制强迫性进食至关重要。

图三 可口食物调节中央杏仁核D2受体神经元的活动

为探究CeA D2R神经元对可口食物的响应，作者在Drd2-Cre小鼠的CeA中表达GCaMP6s，通过光纤记录钙信号。

结果显示，摄食高糖高脂可口食物时，CeA D2R+神经元活动显著降低（z分数下降）且该抑制程度与摄食量呈正相关；而普通食物未引起明显变化。

进一步药理实验发现，局部给予D2受体激动剂喹吡罗或胰岛素均增强神经元活动并减少可口食物摄入；但二者联用可缓解神经元抑制并更有效抑制进食。相反，D2受体拮抗剂舒必利加剧神经元抑制并增加进食，此效应可被喹吡罗+胰岛素完全逆转。

综上，CeA D2R+神经元在可口食物摄入时被抑制其活动减弱与强迫性进食相关；而胰岛素协同D2受体激活可增强该神经元活性，从而抑制过度进食，提示二者在调控摄食行为中的功能交互。

图四 抑制中央杏仁核D2受体神经元的活动会增强强迫样进食行为

作者通过光遗传学手段进一步探究了CeA D2R阳性神经元在强迫样进食中的作用。

首先，在Drd2-Cre小鼠的CeA中表达eNpHR3.0，发现双侧光抑制CeA D2R神经元显著增加了对明区可口食物的摄食，但不影响普通食物摄入，表明该神经元群体特异性调控奖赏性进食。

为验证InsR信号是否参与其中，作者在CeA中表达ChR2以激活D2R神经元并在测试前向CeA灌注InsR拮抗剂S961。结果显示，光激活显著抑制了可口食物的摄食，但这一效应在S961处理后完全消失；而在普通食物条件下，光激活无影响，且S961也不改变基础摄食。两组在体重、摄食基线及行为偏好上均无差异。

综上，CeA D2R神经元的激活以InsR信号依赖的方式特异性抑制可口食物的强迫性摄取，揭示了D2R与InsR在调控奖赏性进食中的关键协同作用。