第一部分：病例描述
患者，刘某某，女，47 岁，家庭主妇，因「反复咳嗽、腰背痛 2 年，加剧 2 月」于 2019.09.28 轮椅入院。
现病史：2 年前（2017.06）患者出现咳嗽、咳少许白粘痰, 伴活动后气促, 爬 3 楼即出现, 休息可缓解, 伴腰背痛，就诊我院，行胸部 CT 检查示：双肺见斑片、斑点、结节状密度增高影，边缘模糊，密度不均，左侧部分支气管管壁增厚、管腔狭窄，左肺上叶不张，考虑肺结核、左上支气管结核可能；纵膈内淋巴结肿大；双侧胸腔少量积液；部分胸椎、腰椎、左侧肋骨及左侧锁骨头骨质破坏，结合病史，考虑结核，椎旁软组织影稍增厚。门诊查痰结核分枝杆菌耐药位点检测示分枝杆菌属，非结核分枝杆菌菌种鉴定示胞内分枝杆菌；分枝杆菌快速培养+鉴定结果示：非结核分枝杆菌培养阳性，考虑诊断「播散性非结核分枝杆菌病、胸腰椎结核？」，2017.06.29 始予 6 AKHERfbCIr/ 18 HERfbCIr 方案抗 NTM 兼抗结核治疗，患者咳嗽、胸背痛逐渐好转, 因患者服药后反复出现恶心、呕吐、腹胀、纳差等胃肠道反应，于 2019.03 停药。2019.07 患者腰背痛再发, 逐渐加重并出现双下肢麻木、乏力, 偶有咳嗽, 咳少许黄白痰, 就诊于外院, 行胸腰椎 MRI 平扫示:T7、T8 椎体及附件、T11、12 椎体所见, 考虑脊柱结核。L5、S1 椎体所见, 考虑结核, 伴周围冷脓肿形成。患者逐渐出现双下肢瘫痪, 大小便失禁。随后行腰椎活检术，术后病理提示骨肉芽肿性炎症。考虑分枝杆菌感染可能性大，转诊我院，2019.09.28 拟「播散性非结核分枝杆菌病、胸腰椎结核？」收住我科。
既往史：2 型糖尿病病史 2 年，血糖波动在 8-12 mmol/L 之间，未治疗，未规律监测。
个人史、婚育史及家族史无特殊。
体格检查
T:36.5℃ P:120 次/分 R:25 次/分 BP:108/68 mmhg。神清，双肺呼吸音清，双肺未闻及明显干湿性啰音。心率 120 次/分，心律齐，未闻及杂音。腹平软，无压痛、反跳痛。脊柱生理弯曲存在，约 T7-8 水平棘突旁压痛、叩痛明显，右侧为著。双侧大腿外侧皮肤感觉消退，其他躯干及肢体皮肤痛、温、触觉无明显减退。双下肢肌力 3 级，其余肢体感觉、肌张力、血运未见明显异常。双侧肱二头肌、肱三头肌反射稍迟钝。双侧膝腱、跟腱反射消失, kerning 征阴性, 双侧 Babinski 征末引出。
辅助检查
（2017.6.29, 我院）痰结核分枝杆菌耐药位点检测示分枝杆菌属，非结核分枝杆菌菌种鉴定示胞内分枝杆菌。
(2017.7.25, 我院) 分枝杆菌培养+鉴定示: 非结核分枝杆菌培养阳性。
(2017.6.20, 我院) 胸部 CT 示：双肺见斑片、斑点、结节状密度增高影，边缘模糊，密度不均，左侧部分支气管管壁增厚、管腔狭窄，左肺上叶不张，考虑肺结核、左上支气管结核可能；纵膈内淋巴结肿大；双侧胸腔少量积液；部分胸椎、腰椎、左侧肋骨及左侧锁骨头骨质破坏，结合病史，考虑结核，椎旁软组织影稍增厚。
(2019.08.23, 外院) 胸部 CT 示: 左肺上下叶舌段及双肺下叶少许慢性炎症。T7 椎体压缩性改变;T7 椎体下缘及 T8 椎体上缘所见, 请结合临床及 MR 检查。
(2019.08.25，外院) 胸腰椎 MRI 平扫示:T7、T8 椎体及附件、T11、12 椎体所见, 考虑脊柱结核。L5、S1 椎体所见, 考虑结核伴周围冷脓肿形成。
(2019.09.12，外院) 腰椎活检病理示：骨肉芽肿性炎症，考虑结核可能性大。
2019.08.23 胸部 CT
2019.08.23 脊椎 CT
2019.08.25 胸椎+腰椎 MRI
入院诊断：
1. 播散性非结核分枝杆菌病
2. 胸腰椎结核？
3.2 型糖尿病
第二部分：常规检测结果
血气分析: 酸碱度 7.490, 氧分压 69.2 mmHg, 二氧化碳分压 30.7 mmHg;
血常规: 白细胞 19.39×10^9/L, 中性粒细胞比率 80.9%, 血红蛋白 98 g/L, 血小板 431×10^9/L;
超敏 C-反应蛋白 >10 mg/L, 常规 C-反应蛋白 134.15 mg/L; 血沉 81 mm/h; 降钙素原 0.276ng/ml;
生化常规: 总胆红素 27.51umol/L, 直接胆红素 20.35umol/L,Y 谷氨酰转肽酶 154U/L, 血糖 6.31 mmol/L, 白蛋白 31.2 g/L, 钠 130 mmol/L, 氯 96 mmol/L;
凝血筛查: 纤维蛋白原 FIB7.28 g/L;D-二聚体 2.680 mg/L;BNP 正常。
免疫全套：NSE16.51ng/mL;
甲功三项: 促甲状腺激素 (TSH)13.890uIU/ml, 游离甲决腺素 (FT4)11.780pmol/L;
乙肝两对半及 HIV 组合均阴性。
痰结核菌涂片：阴性；
痰 TB-DNA、痰 TB-RNA：阴性；
痰非结核分枝杆菌菌种鉴定、结核分枝杆菌耐药位点检测：阴性；
痰真菌培养、致病菌培养：均阴性。
第三部分：mNGS 检测
2019-11-2 送检皮肤脓液 mNGS（DNA）项目，检出马尔尼菲蓝状菌。
第四部分：鉴别诊断
综上，结合患者病史、查体及辅助检查，诊断：
1. 马尔尼菲青霉菌病
2. 播散性非结核分枝杆菌病？
3.2 型糖尿病
4. 轻度贫血
5. 肝功能异常
6. 甲状腺功能减退
7. 电解质紊乱：低钠、低氯血症
由于马尔尼菲青霉菌病临床及影像学表现不典型，或伴发其他基础疾病，因而容易出现误诊、漏诊。本病诊断应当与以下几种疾病相鉴别：
1）结核病：在感染初期或免疫力正常的患者，组织学上以肉芽肿病变为主，加之临床表现也与（肺）结核相似之处，很容易误诊，本例患者因在疾病初期明确诊断非结核分枝杆菌感染，经抗 NTM 治疗后肺部病灶较前吸收，但腰椎脓肿较前增大，容易误诊为播散性 NTM 病或者 NTM 肺病合并腰椎结核，但浅表淋巴组织活检、椎体组织穿刺活检、椎旁脓肿穿刺抽液培养等有利于鉴别。
2）组织胞浆菌病：两者病变特点均为大量组织细胞浸润，伴有坏死。2 种真菌均在不同的温度下有两种形态，并可在巨嗜细胞胞质内增生，大小相仿（直径 2-5um）, 且在酵母样细胞的中心都有一个黑色的小点。但六胺银染色及真菌培养有利于两者的鉴别。
此外还需与淋巴瘤、其他真菌感染、黑热病等鉴别。
第五部分：治疗经过及预后
2019.9.28 入院后予 H、Rfb、E、Am、Mfx、阿奇霉素抗 NTM 兼抗结核治疗，患者于 2019.10.5 出现间歇性发热，血象、CRP 升高，考虑合并感染，于 2019.10.08 加用头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗后患者体温降至正常。
2019.10.14 患者再次出现发热伴气促，伴恶心、腹泻、心悸、胸闷，先后予美罗培南、利奈唑胺抗感染治疗，患者仍反复发热。2019.10.30 患者出现全身散在皮肤脓点伴瘙痒，双上肢皮下多发结节。2019.11.04 皮肤脓液 mNGS 检测回报：马尔尼菲蓝状菌感染，予停用美罗培南、利奈唑胺，同时因患者服药抗分枝杆菌药后出现胃肠道反应、听力下降、胡言乱语等不良反应，患者拒绝服药，予停用所有抗分枝杆菌药。仅给予伏立康唑抗真菌治疗，患者体温逐渐下降，咳嗽、咳痰、气促、腰痛等症状好转，2019.11.28 办理出院。
出院后随访
出院后改用伊曲康唑 0.2 g bid 6 个月并随诊 1 年半，患者一般情况可，无再发热，胸腰痛明显好转，可正常行走活动，无咳嗽、咳痰、气促等。
复查血象、炎症指标、生化均正常。
复查胸部 CT
复查腰椎 MRI
2019-8-25 2019-11-24 2020-3-25
案例总结
马尔尼菲青霉菌病是由一种的致病菌-马尔尼菲青霉菌引起的深部真菌感染，主要发生在免疫功能低下的患者，可引起多脏器损害，若不及时治疗，病死率高。本例患者既往有 2 型糖尿病，免疫功能低下，且感染胞内分枝杆菌后 CD4+T 淋巴细胞数量减少可能是易继发感染马尔尼菲青霉菌的主要因素。马尔尼菲青霉菌病诊断的金标准是痰液、血液、组织液或活检组织等真菌培养出马尔尼菲蓝状菌，本例患者虽然痰真菌培养及手臂皮下肿物活检病理均未检测到致病菌，但皮肤脓液外送 NGS 检出马尔尼菲蓝状菌，且给予伊曲康唑抗真菌治疗后患者临床表现良好，支持马尔尼菲青霉菌病的诊断。
通过本例诊治经过，我们得出以下两点经验：1）对于无法解释的多系统损害且有南方 PSM 流行区生活史的患者，应高度怀疑马尔尼菲青霉感染，并及早进行病原学检查，以便及时诊断、治疗，从而降低病死率。2）mNGS 技术是能够明显提高感染性疾病病原体的检出率，具有快速、精准的优势，面对疑难杂症时，可帮助临床医师及时发现罕见或意想不到的病原体，指导临床精准抗感染治疗，缩短患者住院时间、减少并发症和降低死亡率。