微精选

• 表达模式：细胞核内
• 主要诊断用途：鳞状细胞癌，前列腺和乳腺中的基底（肌上皮）细胞标记物
• 其他肿瘤的表达：
• 胸腺瘤
• 肌上皮肿瘤
• 移行上皮癌
• Brenner肿瘤
• 甲状腺乳头状癌
• 部分非霍奇金淋巴瘤
• 正常细胞中的表达：
• 复层上皮
• 移行上皮
• 基底肌上皮细胞

p63（也称为KET或p73L）是p53基因家族的成员。p63在分层上皮的分化和细胞周期进程的调节中起着重要作用。p63基因编码两种具有不同N端的蛋白质异构体：TA和ΔN。ΔN异构体在鳞状细胞和基底细胞中高度表达。该异构体可以通过p63抗体（克隆4A4）或针对ΔNp63-a异构体的特异性p40抗体进行标记；然而，后者似乎对鳞状细胞和基底细胞更为特异。这两种抗体都是鳞状细胞癌和基底肌上皮细胞及相关肿瘤的优秀标记物。p63在肌上皮基底细胞中的高表达使得p63和p40抗体成为区分良性和恶性前列腺和乳腺病变的非常有用的标记物。p63也是区分甲状腺乳头状癌的滤泡变异型和甲状腺其他良性滤泡病变的有用标记物，因为非乳头状癌中的滤泡结构缺乏p63表达。

p63在约30%的肺腺癌中特别是在分化差的腺癌中被检测到，这些腺癌可能缺乏TTF-1和/或Napsin A的表达，可能被误解为鳞状细胞癌。由于p40对鳞状细胞和鳞状细胞癌比p63更为特异，因此强烈建议在肺癌的免疫组化分类中用p40替代p63。值得注意的是，p63在一部分软组织肿瘤中被发现，而p40则没有，包括尤文肉瘤/PNET、神经鞘瘤、神经纤维瘤、巨细胞瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MPNST和骨外黏液样软骨肉瘤。在解读具有上皮样外观的肿瘤时，需要考虑不同软组织中p63的表达。

病理学家经常在以下临床场景中使用 p63 免疫组织化学（IHC）作为诊断辅助工具（Histopathology 2023 DOI: 10.1111/his.15101）：

• 作为肌上皮细胞标志物，用于区分乳腺和前列腺中的原位癌和浸润性癌。
• 确认良性和恶性组织中的鳞状分化（p63+），并区分不同器官的鳞状细胞癌与腺癌（p63-）。
• 区分皮肤汗腺/附属腺癌（p63+）与转移至皮肤的腺癌（p63-）。
• 区分高分级尿路上皮癌（通常为 p63+）与高分级前列腺癌或肾集合管癌（p63-）。
• 在妊娠滋养细胞疾病的鉴别诊断中。

1.TP63基因与p63和p40

p63是p53家族中最古老的成员之一，与p73一起存在，其编码基因TP63通过使用替代启动子生成两大类主要的同源物。

• TAp63转录本来自外显子1上游的启动子，编码包含N端酸性转录激活域（transcriptional activation domain 1，转录激活域1，TA1）的蛋白同源物，该域与p53的这个结构域同源。
• 位于外显子3下游的3号内含子的替代启动子产生编码缺乏经典N端TA1结构域ΔNp63（也称p40） 的同源物的转录本（包含N端TA1*结构域）。

全长的p63α蛋白具有C端无活性α基序（SAM）结构域，该域是一个蛋白质相互作用域，夹在第二个转录激活结构域（TA2）和转录抑制结构域（TID）之间，后者可以自我抑制TA结构域的转录活性。所有蛋白亚型共享一些功能域，包括DNA结合结构域（DBD）和聚合结构域（OD）。

TP63基因至少以三种可变剪接的C端同源物（α、β、γ）表达，TP63基因至少表达六种不同的p63蛋白同源物（TAp63α、TAp63β、TAp63γ、ΔNp63α、ΔNp63β和ΔNp63γ），新识别出的两个C端可变剪接p63δ和ε将同源物的数量从6个扩展到10个，此外，在侵袭性乳腺癌中发现了两种缺乏外显子4的额外N端短剪接同源物（d4TAp63和ΔNp73L）。

2. p63（TAp63）与p40（ΔNp63）的功能差异

TAp63亚型通常在上皮细胞中以低基础水平表达，而它们的表达可以在 DNA 损伤或其他细胞应激下诱导。相反，ΔNp63（p40）亚型在表皮的基底层和其他上皮组织中组成性表达。

TAp63 结合经典 p53 反应元件，从而激活几个 p53 靶基因的转录，因此通过调节细胞周期停滞和细胞凋亡充当肿瘤抑制因子。相反，ΔNp63 亚型充当癌基因，ΔNp63 亚型主要参与维持不同上皮细胞中祖细胞的自我更新能力。TAp63 和 ΔNp63 通常在上皮组织及其阑尾中表达。例如，ΔNp63（主要是 ΔNp63α）是在皮肤、阴道和食管粘膜中表达的最主要亚型。

3. 在不同组织器官中的表达情况

TAp63 和 ΔNp63 亚型存在于胚胎发育的不同阶段 ，在表皮发育过程中，虽然 TAp63 亚型在未定型的外胚层表面表达，但 ΔNp63 亚型仅在表面外胚层在复层上皮分行程序启动后才被转录。

富含p63的表皮基底层，是 ESC 的特异性标志物，有助于调节增殖和分化 。在表皮基底到基底上过渡期间，p63 表达，尤其是 ΔNp63，在蛋白质和 mRNA 水平上均降低。此外，p63 表达诱导 ESC 的过度增殖，而 p63 的下调是发生终末分化所必需的 。p63 耗尽的表皮祖细胞的自我更新潜力受损，这可能使它们无法延续。在角质形成细胞（来源于 ESC 的前体细胞）中，p63 表达负责细胞粘附、抑制细胞凋亡并维持表皮组织的完整性。

在成年乳腺中，ΔNp63 和 TAp63 在乳腺干细胞和祖细胞中表现出分离表达。ΔNp63，尤其是 ΔNp63α 亚型，主要在由肌上皮细胞和干细胞/祖细胞组成的基底层细胞中表达，而其在管腔细胞中的表达维持在很低的水平。TAp63 蛋白在管腔细胞中表达 。ΔNp63 在乳腺祖细胞中的表达有助于维持其未分化状态和静止状态，从而促进干细胞活性。

正常前列腺上皮细胞包含三种主要的上皮细胞类型，基底细胞（包括干细胞和 TA 细胞）、管腔细胞和神经内分泌细胞。在成人中，前列腺干细胞可以产生前列腺上皮细胞的所有三个谱系。在前列腺上皮细胞内，ΔNp63 在基底细胞层选择性表达，而在管腔和神经内分泌细胞中不存在。

Clara 细胞是局部的前体细胞，参与修复支气管上皮，响应肺损伤，在修复过程中，它们分化为上皮性肺泡2型细胞（AT2）和肺泡1型细胞（AT1）。此外，表达 p63 和角蛋白-5（K5）的远端气道干/祖细胞（DASC）位于气道上皮基底，负责肺损伤后的再生。

4. p63、p40与肺癌

对MSK癌症中心和约翰·霍普金斯医院共 470 例肿瘤（包括 81 例肺鳞状细胞癌、237 例腺癌和 152 例大细胞淋巴瘤）中的标准 p63 抗体（4A4）和 p40 进行了比较。

p63 在 100% 的鳞状细胞癌中呈阳性反应，但也在 31% 的腺癌和 54% 的大细胞淋巴瘤中呈阳性反应（敏感性 100%，特异性 60%），相比之下，虽然 p40 在 100% 的鳞状细胞癌中也呈阳性反应，但仅有 3% 的腺癌和没有大细胞淋巴瘤标记出 p40（敏感性 100%，特异性 98%）。

鳞状细胞癌中 p63 和 p40 的免疫反应细胞的平均百分比相等（分别为 97% 和 96%，P=0.73）。p40阳性腺癌的阳性细胞比例不超过5% ，而腺癌和淋巴瘤中 p63 阳性细胞的平均比例（range）分别为 26%（1–90%）和 48%（2–100%）。

p40 在鳞状细胞癌中的敏感性与 p63 相当，但其特异性远远优于 p63，这避免了将 p63 阳性的腺癌或未预料的淋巴瘤误诊为鳞状细胞癌的潜在陷阱。

5. 乳腺癌

在乳腺病理学中，关于 p40 和 p63 的比较研究较少。

对于良性乳腺病变，p40 的表现与 p63 相似，因此建议将其作为独立标志物使用，或与其他肌上皮细胞标志物联合使用。

作为基底细胞癌的标志物，研究表明 p63 的表现优于 p40。在检测浸润性癌周围的导管原位癌区域时，p63 的染色效果优于 p40，尽管本研究中仅包含3例此类病例，仍需更大规模的研究来进一步验证（DOI: 10.4103/ccij.ccij_158_20）。

部分研究者指出，p40 在原位癌肌上皮的识别中具有与 p63 相当的特异性，但其染色强度较弱。此外，其他研究也证实 p63 在标记肌上皮细胞方面比 p40 更敏感。

在三阴性乳腺癌的肿瘤细胞中，p40 未显示阳性染色，而 p63 呈现微弱阳性。

有研究发现，在日常的良性乳腺增生性病变和恶性病变中，广谱 p63 抗体和 p40 抗体都是敏感且特异的肌上皮标记物；他们建议广谱 p63 抗体和 p40 抗体的表达可用于区分化生性癌的亚型，并强调应谨慎解读癌细胞中 p40 的表达，因为其特异性相对较低。

乳腺浸润性癌通常表现为上皮间质界面处 p63 染色的缺失，而良性或原位癌变在该界面通常表现为 p63 核染色阳性，代表肌上皮细胞。然而，某些罕见的良性增生性上皮病变，例如浸润性上皮病和某些良性腺性乳头状病变，可能在上皮间质界面缺乏 p63 表达，至少是局部缺乏。此外，一些具有鳞状、肌上皮和梭形细胞分化的增生性病变细胞可能表达 p63，而这一发现不应与良性和恶性原位病变中正常存在的肌上皮细胞混淆。低级别腺样癌（LGASC）是一个恶性肿瘤的例子，它可能在周边表现出 p63 阳性，模仿正常的肌上皮细胞，从而产生误导性印象，误认为是原位癌变。

在乳腺病理中使用 p63 免疫组织化学（IHC）的最常见诊断场景总结如下：

• I. 证明在上皮间质界面存在正常的肌上皮细胞，以区分良性和原位病变与浸润性癌（IBC）。在此背景下的常见诊断应用包括：

• 放射性瘢痕与导管内癌
• 复杂硬化病变与低级别浸润性癌（NST）
• 伴有硬化病变的导管原位癌（DCIS）与浸润性癌
• DCIS与类似DCIS的浸润性癌之间的区分
• 对乳头样病变进行分类，考虑肌上皮细胞在纤维血管核心及病变周边的存在与分布。

• II. 证明在如腺肌上皮瘤（Adenomyoepithelioma, AME）和多形性腺瘤等病变中增生细胞是腔上皮表型还是肌上皮表型。

• III. 证明小细胞成分的上皮性质以排除其他诊断，包括叶状肿瘤。p63 IHC 阳性，与高分子量角蛋白（HMWCK）相似，用于诊断乳腺病理，以区分外观温和的上皮源性梭形细胞病变（如纤维瘤样癌）与来源于间质或基质的梭形细胞（良性或局部侵袭性），以及在表现为恶性的梭形细胞病变中以区分肉瘤与梭形细胞乳腺癌。

• IV. 证明鳞状细胞乳腺癌（MBC）和粘液表皮样癌中细胞的鳞状特性，此外还有其他具有鳞状细胞成分的化生性和良性病变。p63 IHC 对区分原发性乳腺鳞状细胞癌与皮肤或转移性鳞状细胞癌并无帮助。对乳腺鳞状细胞癌的评估应包括肿瘤的精确位置（皮肤或乳腺实质）、原位癌的存在、其他 IHC 标志物的表达以及任何相关的临床病史。

• V. 对具有肌上皮细胞分化的附属腺和唾液腺样病变进行特征描述，如汗腺瘤和腺样囊性癌。

• VI. 区分原发性或转移性乳腺癌的皮肤侵犯与原发性汗腺癌。p63 免疫反应性在 81% 的汗腺癌中被观察到，而在 6% 的皮肤乳腺癌转移中被观察到，这表明在这种情况下 p63 是原发性汗腺癌的相对特异性标志物。

• VII. 通过排除鳞状分化来辅助 Paget 病的诊断。