免疫检查点抑制剂 (ICIs) 在多种恶性肿瘤治疗中取得了显著疗效，然而 ICIs 的使用也带来了新的挑战——免疫治疗相关性肺炎 (CIP) ，其总发生率约为 2% ~ 5％，≥ 3 级的 CIP 总发生率为 0.8% ~ 1.0%，总死亡率为 10% ~ 17%。但其作为一种潜在致命的免疫相关不良反应，提高公众对这一严重并发症的认识仍然十分必要。
Meta 分析结果显示，肺癌患者 CIP 的总发生率及重度 CIP 的发生率均高于其他肿瘤患者，非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 CIP 发病率更高且发病时间更早。CIP 的发病时间从第一次使用 ICIs 后数小时至 24 个月不等，中位发病时间为 2 ~ 3 个月。那么，免疫治疗相关性肺炎是如何发展的？什么样的肺炎才会被定义为 CIP？又有哪些治疗手段？
免疫治疗相关性肺炎的潜在机制可能是多种因素综合作用的结果，免疫性肺炎的可能潜在机制包括 T 细胞过度活化与交叉反应性肿瘤抗原性、B 细胞介导的自身抗体产生、炎性细胞因子的增加、免疫细胞的浸润、ICIs 与正常组织的直接结合以及遗传和分子因素等。由于 CIP 的异质性，很难确定 CIP 是由局部免疫反应紊乱、超敏反应、直接药物作用还是多种因素的组合引起的，这些机制可能单独作用或相互作用，最终导致 CIP 的临床表现。
图1. 免疫治疗相关性肺炎的潜在机制 (A) ICIs 的抗肿瘤机制 (B) CIP 的可能机制 (1) 增强的靶向 T 细胞活性攻击肿瘤和正常肺组织之间共享的交叉抗原 (2) 原有自身抗体水平升高 (3) 炎性细胞因子水平升高
此外，潜在的肺部疾病和吸烟史、癌症类型和药物类别、放射治疗史、自身免疫性疾病及感染等是 CIP 发生进展过程中的的高危因素，筛查 CIP 高危人群以实现早期识别至关重要。
图2. CIP 发生的危险因素 (A) 潜在的肺部疾病和吸烟 (B) 药物类别 (C) 放疗史 (D) 自身免疫性疾病 (E) 感染 (F) 癌症类型
前文提到，CIP 是一种由 ICIs 引起的临床、影像和病理表现各异的肺损伤。由于其临床表现呈现多样，缺乏特异性生物标志物，且尚无统一的诊断标准及流程，目前的诊断通常基于以下几点：
1.
CIP 的诊断
临床表现： 1/3 的患者发病时可无症状。通常为新出现或加重的呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛及乏力等。在接受 PD-1 和 PD-L1 抑制剂治疗的回顾性研究中，CIP 最常见的临床症状是呼吸困难 (53%) 与咳嗽 (15%)。
体征： CIP 常见的体征缺乏特异性，可出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿性啰音或 Velcro 啰音等。
影像学检查： 胸部 CT 扫描可表现为双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等。除外以上典型表现，CIP 可引起胸腔积液和肺结节病样肉芽肿性反应。根据 ICI 治疗后 CIP 发生时间进行分组，已有研究显示早发型 CIP 组的 OS 率显著低于晚发型 CIP 组。
图3. 早发型和晚发型 CIP 组 OS 差异
实验室检查： 推荐常规进行动脉血气分析检查。如患者一般状态尚可，建议行肺功能检查，应包括如第一秒用力呼气容积 (FEV1) 、用力肺活量 (FVC) 、肺总量 (TLC) 及一氧化碳弥散量 (DLCO) 等。DLCO 降低及限制性通气功能障碍是 CIP 常见的肺功能异常改变。
排除其他原因： 除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。
生物标志物检查： 目前暂无特异性生物标志物可用于检测 CIP，研究处于探索阶段。已有研究报道 IL-6 和 IL-10 水平在 CIP 发生时升高，在 CIP 缓解过程中降低。一项评估了 667 例接受至少一种 ICI 治疗的 NSCLC 患者的研究显示，外周血绝对淋巴细胞计数与免疫相关不良事件的风险呈正相关。肺炎早期中性粒细胞与淋巴细胞比值的增加与肺炎的严重程度密切相关。
病理检查： 该手段不是 CIP 的常规检查。在某些情况下，可能需要支气管镜检查或肺活检来确诊。主要为隐源性机化性肺炎 OP、弥漫性肺泡损伤 DAD 和非特异性间质性肺炎 NSIP 等。
图 4. (A) 非特异性间质性肺炎 (B) 机化性肺炎 (C) 接受精准肿瘤治疗的患者弥漫性肺泡损伤的代表性图像
《免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识》指出，在 ICIs 用药史上出现相应的影像学检查特征并除外其他原因可诊断为 CIP。
2.
CIP 的治疗与归转
CIP 在治疗前应先进行肺炎的严重程度评估，并根据肺炎的分级程度采取治疗策略。当 CIP 临床症状与影像学分级不一致时，以两者中较高级别为 CIP 严重程度等级。
CIP 被认为是一种自限性疾病，治疗主要以糖皮质激素为主 (2级及以上患者) ，目的是控制炎症反应，减轻症状，并尽可能恢复免疫系统的平衡。在一些严重或难治性的情况下，可能需要停用免疫治疗药物 (2级及以上患者) ，并考虑使用免疫球蛋白或其他免疫抑制剂 (3级及以上患者) 。
对于大多数患者，一旦症状得到控制，可以重新启动免疫治疗，但在重新开始治疗前需要密切监测患者的病情变化。目前关于 CIP 治疗中激素以及免疫抑制剂的剂量与疗程尚缺乏大规模研究结果证实，应根据患者的基础疾病、合并症、不良反应严重程度及激素耐受情况进行个体化治疗，以降低产生潜在并发症的风险。
图5. 2023CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南-毒性分级管理原则
大多数轻度及中度 CIP 患者的预后良好，超过 2/3 的 CIP 患者可通过停用 ICIs 或使用激素治疗得到缓解或治愈，对激素反应不佳的患者预后较差。多项研究结果显示 CIP 治愈后再次使用 ICIs 治疗的复发率为 25% ~ 30%。曾发生过重度 CIP 的患者可考虑永久停用 ICIs，发生过中度 CIP 且得到缓解或治愈的患者应充分权衡利弊，再决定是否继续进行免疫治疗。
参考文献
[1]《免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识》
[2]《2023CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》
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中山六院
胸外科、食管外科
指导专家