01
引言
原发性免疫缺陷病(Primary Immunodeficiency Diseases, PIDs)是一组由基因突变导致免疫系统发育不良或功能异常的疾病。这些疾病使患者对感染的易感性显著增加，严重影响生活质量甚至危及生命。随着医学研究的深入，目前已有超过400种原发性免疫缺陷病被发现，且这一数字仍在不断增加。本文将详细探讨原发性免疫缺陷的病因、分类、临床表现、诊断及治疗，为读者提供全面而深入的理解。
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原发性免疫缺陷的起源与历史
2.1起源与早期认识
·古代与中世纪的模糊观察
o在医学尚未系统化的古代，PID可能以反复感染或早夭的形式存在，但缺乏明确记录。例如，古埃及或希腊文献中可能提到“易感染的儿童”，但未与免疫系统关联。
o中世纪时，某些家族中反复出现的感染或死亡可能被归因于“诅咒”或“体质虚弱”，而非遗传疾病。
·19世纪末至20世纪初的萌芽
o随着微生物学（如巴斯德、科赫）和免疫学（如梅契尼科夫的吞噬理论）的兴起，科学家开始理解免疫系统的基本功能。
o1901年，美国儿科医生William Osler报道了一种反复感染的患者，可能为PID的早期描述，但尚未明确病因。
2.2科学研究的突破（20世纪中期）
·首个明确病例的发现
o1952年，美国儿科医生Ogden Bruton发现一名男孩因缺乏抗体反复感染，确诊为X连锁无丙种球蛋白血症（XLA），成为首个被定义的PID。Bruton使用丙种球蛋白替代治疗，开创了PID治疗先河。
·分类与机制探索
o1960年代，世界卫生组织（WHO）开始系统分类PID，区分抗体缺陷、细胞免疫缺陷等类型。
o1972年，腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症被确认为首例由酶缺陷引起的重症联合免疫缺陷（SCID），揭示了代谢异常与免疫缺陷的关联。
·遗传学与分子生物学的推动
o1980年代后，基因测序技术揭示了PID的遗传基础。例如：
§XLA的BTK基因突变（1993年）；
§SCID的IL2RG基因突变（X连锁型，1993年）。
2.3重要里程碑事件
·1970年：首例骨髓移植成功治疗SCID，标志PID治愈可能性的突破。
·1990年：ADA缺乏症成为首个基因治疗成功案例（“气泡男孩”疗法）。
·2017年：CRISPR基因编辑技术首次应用于修复SCID患者细胞基因缺陷。
·国际协作：IUIS（国际免疫学会联合会）定期更新PID分类，目前已识别超过400种类型。
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原发性免疫缺陷的流行病学
原发性免疫缺陷病的发病率因具体类型和研究而异。根据近年的研究结果，部分研究发现原发性免疫缺陷的患病率在千分之一左右，这可能源于疾病分类更新后纳入更多病种。目前，原发性免疫缺陷的总体发病率约为1/5,000至1/10,000，据此估算，中国约有6-12万孩子患有原发性免疫缺陷。
具体类型中，严重联合免疫缺陷病(SCID)的发病率约为1/60,000，其中X连锁型SCID占已确诊病例的19%-29%，其余为常染色体隐性SCID。X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)的发病率约为2-3/1,000,000(英国)，而慢性肉芽肿病(CGD)在美国的发病率约为1/200,000。
尽管原发性免疫缺陷病总体发病率相对较低，但其对患者健康的影响却十分显著。值得注意的是，90%-95%的原发性免疫缺陷患者未被明确诊断，且延迟诊断现象普遍。
图1. 各种原发性免疫缺陷疾病中免疫发育过程中可能发生功能障碍或缺陷的点的示意图。
1. 网状发育不良；2. 骨髓抑制性贫血；3. 慢性肉芽肿病；4. 严重联合免疫缺陷病(SCID)；5. 迪乔治综合症；6. 冠状蛋白-1A 缺乏症；7. X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)；8. 常变性免疫缺陷病(CVID)。
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免疫系统正常发育与原发性免疫缺陷的关系
4.1正常免疫系统发育
胎骨髓提供的干细胞具有分化为两个主要谱系的潜力：造血谱系和淋巴细胞谱系。
·造血谱系包含产生红细胞、粒细胞、单核细胞和血小板的个体前体细胞；
·淋巴细胞谱系包含产生T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞的前体细胞。
单核细胞迁移到肺、肝、脾、脑和外周淋巴结，在那里它们分化成特化的巨噬细胞，能够摄取抗原、加工抗原并呈递给T淋巴细胞。
淋巴细胞前体受到细胞因子和各种激素因素的影响，这些因素促使它们分化为成熟的T淋巴细胞或B淋巴细胞。T细胞通过T细胞受体(TCR)以及特定的膜蛋白(CD分子)被识别，这些分子被特定的单克隆抗体识别，将淋巴细胞分为两个主要家族：CD4+辅助T细胞和CD8+细胞毒性T细胞。这些T细胞表面的CD膜表面蛋白在成熟过程中会发生变化。
B细胞分化在成熟过程中也显示出细胞表面蛋白的相似变化，Pre-B细胞没有表面免疫球蛋白，但后来发展出表面IgM和IgD免疫球蛋白，然后在细胞分化成带有IgM、IgG、IgA或IgE的完全成熟B细胞时失去这些免疫球蛋白。
自然杀伤细胞(NK细胞)具有T淋巴细胞和单核细胞的一些表面膜特征，存在一种‘天然‘的NK细胞群体和一种表达不变T细胞受体的诱导NK细胞群体，这些细胞被称为iNKT细胞；这些细胞在杀死癌细胞和病毒感染细胞方面起着重要作用。
4.2 原发性免疫缺陷的分类
原发性免疫缺陷的经典分类包括：
·吞噬细胞缺陷
·补体缺陷
·抗体缺陷
·细胞介导的缺陷
·细胞和抗体联合缺陷
根据这种分类，抗体缺陷是最常被诊断出的类型。
图2. 根据更传统分类主要原发性免疫缺陷的相对分布。
从全面的角度来看，主要原发性免疫缺陷可以根据它们影响的成分细胞类型或转录分子或细胞因子系统进行分类。
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主要类型的原发性免疫缺陷
5.1吞噬细胞缺陷：慢性肉芽肿病(CGD)
慢性肉芽肿病(CGD)是最常见的与氧化代谢缺陷相关的综合征，导致杀菌活性降低。在大多数情况下，它是以X连锁方式遗传的，尽管也有常染色体隐性形式的报道。
根本缺陷是由于涉及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶系统的多种酶缺陷，导致激活形式的氧生成受损，即超氧阴离子(O2−)和过氧化氢(H2O2)。NADPH氧化酶是一种多组分酶复合体，用于生成超氧阴离子及其代谢物过氧化氢和漂白剂。
病理生理学：
NADPH氧化酶由多个结构成分组成，称为phox(吞噬细胞氧化酶)蛋白。在静息状态下，该复合体以单独的成分存在：
·细胞色素b558由gp91phox(91kd的β链)和p22phox(22kd的α链)组成，形成一个结合血红素和黄素的复合体，嵌入次级颗粒的壁中。
·在细胞质中是结构蛋白p47phox和p67phox，以及调节成分p40phox和RAC。p47phox和p67phox在中性粒细胞激活时被磷酸化并紧密结合在一起。
·与p40相关phox和RAC一起与gp91phox和p22phox结合形成完整的NADPH氧化酶。这个复合体从NADPH中获取电子并将其捐赠给分子氧，生成超氧阴离子(O2−)。超氧化物歧化酶(SOD)将O2−转换为H2O2。髓过氧化物酶通过与氯结合将H2O2转换为漂白剂。
图3. 慢性粒细胞白血病(CGD)中中性粒细胞的示意图。
NADPH氧化酶根据入侵者是否被吞噬或太大无法被吞噬，组装在吞噬溶酶体的壁上或质膜上。细胞活化后，次级颗粒与吞噬溶酶体融合，将细胞色素成分嵌入囊泡的壁中。p47phox和p67phox在细胞质中磷酸化并紧密结合，随后转运到跨膜细胞色素复合物。当p40phox和RAC加入复合物时，成熟的NADPH氧化酶形成，并能够从NADPH中获取电子，将其氧化为NADP+，并将该电子传递给吞噬泡中的分子氧，生成超氧阴离子(O2-)。超氧阴离子通过超氧化物歧化酶(SOD)转化为过氧化氢(H2O2)；然后过氧化氢由髓过氧化物酶(MPO) 转化为次氯酸(HOCl或漂白剂)。NADPH 氧化酶的四个结构基因(gp91phox, p22phox, p47phox, 和 p67phox) 的突变会导致 CGD。Gp91phox 是 X 连锁隐性遗传，而其他基因是常染色体隐性遗传。
遗传学：
gp91phox的突变是X连锁的，位于Xp21，约占三分之二的病例；另外三种突变以常染色体隐性模式传递：p47phox位于7号染色体，约占25%；p22phox位于16号染色体；p67phox位于1q42，约占剩余部分。CGD没有常染色体显性遗传的病例。
临床表现：
CGD发生在每200,000个活产婴儿中的1个，但这个数字可能被低估。大多数患者在幼儿和儿童期被诊断出来；感染或肉芽肿性病变通常是最初的表现。症状通常在生命的头几年开始，伴随着反复出现的播散性脓肿或肺炎。
在北美，导致CGD感染的大多数病原体只有五种：金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌复合体、产碱杆菌、诺卡氏菌和曲霉菌。与其他原发性免疫缺陷病相比，CGD中发现的病原体在正常个体中具有低毒力，并且具有特征性的过氧化氢酶阳性。某些过氧化氢酶阴性微生物，如肺炎链球菌和化脓性链球菌，也会产生过氧化氢，但它们很少感染这些患者。
并发症：
胃肠道和泌尿生殖道经常受到肉芽肿的影响，食管、空肠、回肠、盲肠、直肠和肛周受累的肉芽肿已被描述，分别影响43%的X连锁CGD患者和11%的p47phox患者。胃出口梗阻是常见的，可能是CGD的首发症状。膀胱肉芽肿和输尿管梗阻在具有gp91phox和p22phox缺陷的患者中很常见，并且可容易通过类固醇缓解。
X连锁的gp91phox携带者女性通常有两种类型的吞噬细胞：一种产生超氧物，一种不产生；盘状红斑狼疮样病变、口疮性口腔溃疡和光敏性皮疹在gp91phox中可见。除非正常中性粒细胞的数量低于5-10%，否则通常不会在女性携带者中看到感染；在这种情况下，这些携带者有患CGD类型感染的风险。
诊断与治疗：
CGD的诊断是通过显示超氧生成减少或缺失来确定的。虽然以前硝基蓝四唑(NBT)检测是慢性粒细胞肉芽肿病最广为人知的诊断测试，该检测基于超氧自由基直接还原NBT形成不溶性蓝色形变蓝。但它已经被流式细胞术双氢罗丹明(DHR)检测取代，因为它的速度、使用方便、能够区分X连锁和常染色体慢性粒细胞肉芽肿病模式，并且对功能性中性粒细胞数量非常低的情况也很敏感。
p47phox缺乏症的预后比X连锁疾病好得多：X连锁形式的死亡率已被证明约为每年5%，而常染色体隐性类型的死亡率约为每年2%。骨髓移植导致稳定嵌合体在患有CGD的患者中已经成功进行，包括用于难治性感染，主要来自曲霉菌。在一些使用低强度非破坏性骨髓移植的研究中，HLA配型相同的兄弟姐妹移植到CGD患者中，儿童的成功率比成人高，但移植相关的毒性，如移植物抗宿主病，仍然是个问题。
5.2白细胞粘附缺陷
白细胞粘附缺陷(LAD)是一组分子缺陷，导致炎症过程受损的临床表现，即白细胞从血管迁移到感染部位的过程，这需要白细胞与内皮细胞粘附。白细胞彼此之间、与内皮细胞以及与细菌的粘附是其移动、通信和引发炎症以对抗感染所必需的。
白细胞β2整合素
白细胞β2整合素是中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞上的异二聚体分子，它们附着在内皮细胞上的细胞间粘附分子(ICAMs)，以退出循环；这些分子包括CD11a/CD18(淋巴细胞功能相关抗原-1，[LFA-1])，CD11b/CD18(巨噬细胞抗原-1，[Maca-1]；补体受体-3，[CR3])，和CD11c/CD18(p150,95；补体受体-4，[CR4])。
由于CD18对于αβ异二聚体的正常表达是必需的，消除或损害CD18的突变会导致CD11a、CD11b和/或CD11c的极低或无表达。这些突变导致白细胞无法与内皮细胞、彼此、某些病原体或补体包被的颗粒结合，从而引起白细胞黏附缺陷1型(ITGB2, 21q22.3; MIM #116920)。
除了LAD I，还描述了白细胞粘附级联反应的另外两种缺陷，分别称为LAD II和LAD III，涉及几个精确有序的步骤，如滚动、整合素激活和白细胞的牢固粘附。
图4. 白细胞通过整合素粘附。
中性粒细胞通过由异二聚体CD18分子与其配体CD11a、CD11b和CD11c组成的表面受体附着在内皮细胞上，这些分子又与内皮细胞表面的细胞间粘附分子(ICAM)1和2结合。CD18的突变导致所有异二聚体的丧失或功能障碍，使中性粒细胞无法紧密粘附和离开血管。因此，CD18缺乏导致I型白细胞粘附缺陷(LAD I)。
5.3先天免疫系统缺陷
先天免疫系统是身体的第一道防线，包括皮肤、黏膜和吞噬细胞等非特异性机制。先天免疫细胞可以识别病原体的保守分子模式，并启动炎症反应以控制感染。Toll样受体(TLR)是先天免疫系统的关键组成部分，它们存在于各种细胞表面，可以识别病原体的特定分子。
TLR信号传导
TLR介导微生物的识别，调节先天免疫反应的激活，并提供与适应性免疫反应的联系。过去几年的细胞和分子研究已经确定了一些常见的TLR多态性，这些多态性会修改细胞免疫反应和体外细胞因子的产生。此外，人类遗传学研究表明，其中一些多态性与对一系列疾病，特别是传染病易感性有关。
NF-κB信号通路
通过受体激活的信号通路IL-1β、IL-18、TNF-α、CD40以及许多TLR的信号通路与外胚层形成的过程中的信号通路是共享的。这些途径在NF-κB的激活处汇合，NF-κB是一个重要的转录因子，依赖于NF-κB激酶(IKK)复合物的激活及其随后的IκB的磷酸化。
IKK组件之一IKKγ的缺陷，也称为NF-κB必需调节因子(NEMO)，会导致皮肤异常以及一系列免疫缺陷，包括先天(Toll样受体、TNF-αR和IL-1R)和适应性(CD40和IL-18)免疫系统的功能障碍。这些患者对非结核分枝杆菌感染有非常显著的易感性，这可能通过IL-12诱导来介导。
图5. NF-κB活化和NEMO缺乏的示意图。
包括外胚层形成(EDA/DL)和炎症(TNFR、IL1R、IL18R、CD40R和TLR)在内的信号通路都汇聚到磷酸化和泛素化NF-κB抑制因子IκBα的途径。当这一过程适当发生时，会导致IκBα的磷酸化和泛素化，从而释放出活性p50/p65 NF-κB。在核转位后，活化的NF-κB激活促炎基因以及负责皮肤和骨骼形态发生的基因。因此，NEMO的突变有可能损害外胚层形成和先天免疫。然而，CD40信号传导缺陷也会导致免疫球蛋白类别转换重组受损，在某些情况下，导致从免疫球蛋白M(IgM)到IgG的转换失败，因此一些患者中会发生高IgM血症。
5.4淋巴细胞免疫缺陷
联合T细胞和B细胞缺陷
T淋巴细胞是关键细胞，不可或缺来协调适应性免疫。它们直接杀伤细胞内病原体，并在对抗细胞外病原体时指导B淋巴细胞和抗原呈递细胞(APCs)的反应。当它们识别出异常的表面分子时，它们也可以直接杀死。因此，T细胞发育和/或功能的缺陷不可避免地也会导致影响B细胞、NK细胞和髓系成分的缺陷。
图6. 根据任意分类，联合T和B细胞缺陷发生的不同水平的示意图。
这些包括信号传导缺陷、DNA重组和修复缺陷以及嘌呤代谢缺陷。图的右侧显示了根据T、B和NK表型参与的各种组合呈现为SCID表型的分子缺陷，图的左侧显示了在非SCID表型中观察到的其他分子缺陷。
严重联合免疫缺陷病(SCID)
严重联合免疫缺陷病(SCID)是一组严重的遗传性免疫缺陷疾病，由于其中一个或多个可能基因的缺陷，适应性免疫系统的‘两支‘(B细胞和T细胞)可能会受到破坏。这种疾病被称为‘泡泡男孩病‘，这是为了纪念大卫·韦特，他因该疾病对传染病的极端易感性而不得不在塑料泡泡中隔离生活了12年才得以存活。
SCID的总体发病率约为1/60,000，在这些研究中，X连锁型SCID占已确诊病例的19%-29%，其余为常染色体隐性SCID。基于以上数据，常染色体隐性SCID的真实发病率可能比X连锁型更高。
SCID的临床表现：
SCID通常在生命早期表现出生长发育不良、腹泻、因呼吸道病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫和细菌引起的反复感染。虽然粘膜念珠菌病很常见，但曲霉病则不常见。与之前描述的干扰素-γ/IL-12通路缺陷的患者形成对比，这些患者对结核分枝杆菌和卡介苗(BCG)都易感，而SCID患者在接种卡介苗时，全身性并发症很常见，但没有非结核分枝杆菌感染。
潜在的缺陷是由于信号转导失败(即受体缺陷)或毒性(腺苷积累和淋巴细胞死亡)引起的不适当淋巴细胞增殖所导致的。因此，绝对淋巴细胞减少是许多形式的SCID的常见发现。此外，T淋巴细胞的失败可能会促进在妊娠期间转移到胎儿的母体T淋巴细胞的持续植入，随后这些植入的母体T细胞会对胎儿产生同种异体反应，称为GVHD，这通常在新生儿中表现为皮疹和/或腹泻。
SCID的治疗：
所有形式的SCID的治疗应包括预防病毒感染，预防使用磺胺甲恶唑–甲氧苄啶，以及考虑早期骨髓移植或基因校正。
5.5 B细胞缺陷
B细胞在骨髓中开始其不依赖抗原的生活，但在抗原依赖阶段，它们仅在周围淋巴组织中遇到抗原，经历类别转换重组(CSR)和扩展，并成为这些组织中的主要细胞。它们的发育和分化在很大程度上是通过分子研究X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)导致的免疫缺陷和低丙种球蛋白血症的艰难表征来定义的。
主要的B细胞缺陷可以分为三大类抗体缺陷：
·早期B细胞发育缺陷
·高IgM综合征(也称为类别转换重组缺陷)
·常见变异性免疫缺陷(CVID)
图7. B细胞信号传导中涉及的分子事件的示意图。
初级B细胞信号传导通过BCR(IgM)相关的信号分子Igα/β以及共刺激分子CD21和CD19发生。近端信号传导通过Syk、BTK、BLNK、Lyn、PLCg和PKC。下游效应分子包括转位到细胞核的核因子kB(NF-kB)和NFAT，它们影响控制B细胞增殖、存活、分化和迁移的基因转录。已知导致B细胞原发性免疫缺陷的信号缺陷包括(1)BTK突变，(2)m重链缺乏(IgM)，(3)l5缺乏，(4)Igα缺乏，(5)Igβ缺乏，以及(6)BLNK缺乏。
早期B细胞发育缺陷：X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)
X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)是1952年由Bruton首次描述的严重X连锁无丙种球蛋白血症，已成为理解B细胞在免疫功能中纯粹作用的范例。
XLA的发病率约为2/100万～3/100万(英国)，我国XLA的发病率还不清楚。XLA是由于酪氨酸激酶布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的缺陷引起的，由于BTK突变会导致在前B细胞阶段之后B细胞发育出现严重缺陷，XLA中通常完全没有循环B细胞，这与其他B细胞缺陷不同，后者中这些细胞可能仍然存在。
XLA患者通常在6个月后胎传母体抗体消失后，通常在临床表现上并不明显。典型的临床表现包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、腹泻、蜂窝织炎、脑膜炎和败血症。
高IgM综合征
高IgM综合征是一类具有T、B和NK细胞相对正常数量的疾病，表现出类似于SCID患者感染的特征，但通常表现得更延迟且稍微轻一些。由于这些疾病中T细胞的基本功能缺陷，没有细胞存活的缺陷，对免疫缺陷的怀疑可能更多地来自对临床历史、感染状况和功能研究的仔细分析，而不是来自最初的实验室检查。
这些疾病的特点是血清IgG和IgA严重减少，IgM正常/升高，B细胞数量正常。到目前为止，已识别出四类这种情况，有时统称为高IgM综合征，这些包括：
·CD40配体(CD154)缺乏
·CD40缺乏
·激活诱导的胞苷脱氨酶缺乏症(AID)
·尿嘧啶DNA糖基化酶(UNG)缺乏
(1) CD40配体(CD154)缺乏
CD40L是一种T细胞膜蛋白，它与B细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和活化的上皮细胞上的特异受体CD40相互作用。T细胞上的CD40L激活CD40，以驱动B细胞免疫球蛋白类别从IgM到IgG的转换(类别转换重组，CSR)，以及随后抗体的成熟和正常淋巴结解剖的形成。
除了指导B细胞功能外，CD40L对于控制某些SCID特征性的细胞内寄生虫(如肺孢子虫)至关重要。其他特征性感染包括隐孢子虫，最终涉及肝脏，导致硬化性胆管炎和组织胞浆菌病。肝损伤显著降低骨髓移植的成功率，因此建议使用无隐孢子虫的过滤水，一旦怀疑诊断出此病。
图8. CD154(CD40L)表达在T细胞与B细胞上的CD40相互作用是IgM/IgG类别转换所必需的关键相互作用的示意图。
A：在MHC-II/肽复合物与CD4+T细胞的TCR发生特异性相互作用后，CD40L激活CD40，驱动B细胞免疫球蛋白类别从IgM到IgG的转换(类别转换重组，CSR)，以及随后抗体从IgM→IgG→IgA→IgE的成熟。B：在缺乏CD40L的情况下，没有CD40L/CD40的相互作用，没有类别转换，只有IgM的合成。C：同样，在缺乏CD40且缺乏与CD40L结合的情况下，没有类别转换，只有IgM的合成。
(2) CD40缺乏症
由于CD40是CD40L的特异受体，预计CD40的突变在临床和实验室水平上应类似于CD40L的缺陷。CD40缺乏症的患者表现出低免疫球蛋白血症、抗体成熟受损以及淋巴器官发育和解剖结构受损。确定的少数患者患有肺孢子菌、铜绿假单胞菌和隐孢子虫感染，所有这些患者的临床特征与CD40L缺乏症患者相似。
5.6 细胞因子缺陷与信号传导
IL-2共同γ链缺乏导致的T-B+NK- SCID是最常见的SCID形式，因为发现了在IL-2、IL-15、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21受体中的共享IL-2通用γ链受体(IL-2Rγc，Xq13)的突变。图9显示了IL-2Rγc链在免疫反应性中所扮演的中心角色，因为这个成分是包括IL-2R、IL-15R、IL-4R、IL-7R、IL-9R和IL-21R在内的几个细胞因子受体的必需信号转导链(因此被称为通用γ链)。
图9. 使用IL-2R通用γ链(γc)的受体的示意图。
请注意，γc与JAK3相连，这些受体通过STAT3和STAT5进行信号传导。因此，γc、JAK3和STAT5的突变有许多重叠的特征。γc突变通过对其它受体的影响而部分发挥其深远的作用，而非仅限于IL-2。
5.7细胞介导的缺陷
细胞介导的缺陷主要影响T细胞的功能，导致细胞免疫缺陷。这些缺陷使患者容易受到病毒、真菌和某些细菌的感染，尤其是那些在正常情况下被细胞免疫控制的病原体，如结核杆菌和卡氏肺孢子虫。
5.8补体缺陷
补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，由一系列蛋白质组成，它们通过级联反应激活，导致细菌细胞壁的破坏和吞噬细胞活性的增强。补体缺陷使患者容易受到某些细菌感染，特别是那些在正常情况下被补体系统靶向的细菌，如肺炎链球菌和脑膜炎球菌。
06
原发性免疫缺陷的临床表现
6.1 常见症状
原发性免疫缺陷的最常见表现是感染，通常涉及耳部、鼻窦、肺部和皮肤。这些感染可能由细菌、病毒或真菌引起，如果不加以管理，可能导致严重并发症，如肺炎、脑膜炎或败血症。
最常见的表现是感染，最多的是肺炎。免疫正常和有缺陷的都会发生肺炎，而且起初并无不同，只是有免疫缺陷的孩子肺炎：一是比较重，治疗起来困难，甚至越治越重；二是会反反复复发作。
6.2 特定缺陷的临床表现
X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)
·XLA患者通常在6个月后胎传母体抗体消失后，通常在临床表现上并不明显。
·典型的临床表现包括上呼吸道感染、下呼吸道感染、腹泻、蜂窝织炎、脑膜炎和败血症。
·感染通常由革兰氏阳性、高毒力、有荚膜的微生物引起，例如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌b型。
严重联合免疫缺陷病(SCID)
·SCID通常在生命早期表现出生长发育不良、腹泻、因呼吸道病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫和细菌引起的反复感染。
·虽然粘膜念珠菌病很常见，但曲霉病则不常见。
·SCID患者在接种卡介苗时，全身性并发症很常见，但没有非结核分枝杆菌感染。
慢性肉芽肿病(CGD)
·CGD的特征是由于过氧化氢酶阳性细菌和真菌引起的反复致命感染以及肉芽肿性并发症。
·症状通常在生命的头几年开始，伴随着反复出现的播散性脓肿或肺炎。
·在这些部位，全身散在的特征性化脓性肉芽肿导致了该实体的命名。单个肉芽肿由周围淋巴细胞和巨噬细胞的集合组成，中央有一个坏死的核心，外观上类似于结核病中的肉芽肿。
07
原发性免疫缺陷的诊断
7.1实验室诊断
原发性免疫缺陷的诊断涉及识别反复感染的模式，并通过实验室测试确认特定的缺陷。这些测试包括：
·免疫球蛋白水平：测量血液中的抗体水平。
·特定抗体反应：评估对疫苗或常见病原体的抗体反应。
·流式细胞术分析：计数和分类淋巴细胞亚群。
·基因测试：确认特定的基因突变。
7.2 特定缺陷的诊断
CGD的诊断
CGD的诊断是通过显示超氧生成减少或缺失来确定的。虽然以前硝基蓝四唑(NBT)检测是慢性粒细胞肉芽肿病最广为人知的诊断测试，该检测基于超氧自由基直接还原NBT形成不溶性蓝色形变蓝。但它已经被流式细胞术双氢罗丹明(DHR)检测替代，因为它的速度、使用方便、能够区分X连锁和常染色体慢性粒细胞肉芽肿病模式，并且对功能性中性粒细胞数量非常低的情况也很敏感。
SCID的诊断
SCID的诊断基于临床表现和实验室测试，包括低T和B细胞计数和基因测试。对于有严重感染或生长发育不良的婴儿，应考虑进行SCID的筛查，特别是那些有家族史或有兄弟姐妹患有SCID的婴儿。
XLA的诊断
XLA的诊断基于临床表现、低免疫球蛋白水平和BTK基因测试。XLA患者通常没有循环B细胞，这有助于与B细胞数量正常的其他B细胞缺陷区分开来。
7.3新生儿筛查
由于原发性免疫缺陷的早期诊断和治疗可以显著改善预后，新生儿筛查项目变得越来越重要。基于人群的新生儿筛查是唯一能在临床表现及相关并发症出现前早期识别SCID患儿的方法。
08
原发性免疫缺陷的治疗
8.1 抗感染治疗
原发性免疫缺陷的治疗包括预防和治疗感染、增强免疫系统和治疗免疫问题的根本原因。
对于CGD，磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(TMP/SMX)预防显著减少了细菌感染的频率。接受TMP/SMX预防的患者中，葡萄球菌感染几乎仅限于肝脏和颈部淋巴结。近年来，真菌感染变得更加普遍，通常是由曲霉菌引起的。虽然伊曲康唑预防已被证明可以减少真菌感染，但新的抗真菌药物，如伏立康唑和泊沙康唑，应该进一步减少CGD患者的真菌死亡率。
使用干扰素-γ(IFN-γ)已被证明可以将CGD中感染的数量和严重程度减少70%。因此，目前推荐的CGD预防药物是磺胺甲恶唑/甲氧苄啶(TMP/SMX)、伊曲康唑和IFN-γ。
8.2 免疫增强治疗
对于许多原发性免疫缺陷，免疫增强治疗是关键，这包括：
·静脉注射免疫球蛋白(IVIG)：提供必要的抗体，特别是在B细胞缺陷如XLA中。
·骨髓或干细胞移植：可以提供正常的造血干细胞，纠正免疫缺陷。
·基因治疗：一种新兴的治疗方法，涉及修改患者的细胞以纠正突变基因。
8.3特定缺陷的治疗
SCID的治疗
所有形式的SCID的治疗应包括预防病毒感染，预防使用磺胺甲恶唑–甲氧苄啶，以及考虑早期骨髓移植或基因校正。骨髓移植导致稳定嵌合体在患有SCID的患者中已经成功进行，但移植相关的毒性，如移植物抗宿主病，仍然是个问题。基因治疗用于p47phox和gp91phox缺陷已经取得成功，但未能持久。
XLA的治疗
对于XLA，定期静脉注射免疫球蛋白是标准治疗方法，可以帮助控制感染。此外，一些患者可能需要抗生素预防以防止细菌感染。
CGD的治疗
对于CGD，除了抗感染治疗外，还可能需要使用类固醇来控制肉芽肿性疾病。例如，使用1毫克/千克的强的松进行短暂的初始治疗，然后在隔天逐渐减少剂量通常是成功的。然而，胃肠道肉芽肿病的复发或再发很常见，需要频繁使用延长低剂量类固醇疗法。
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结论
原发性免疫缺陷是一组复杂的疾病，影响免疫系统的不同组成部分，使患者容易受到各种感染。尽管这些疾病相对罕见，但它们对患者的生活质量有显著影响，甚至可能危及生命。随着医学研究的不断进展，我们对原发性免疫缺陷的理解也在不断加深，这导致了更好的诊断工具和更有效的治疗方法。从传统的抗生素治疗和免疫球蛋白替代疗法，到先进的骨髓移植和基因治疗，治疗选择的范围正在扩大。
然而，挑战仍然存在，包括提高对这些疾病的认识、改善早期诊断和确保所有患者都能获得适当的治疗。通过持续的研究和国际合作，我们可以期待在未来几年看到原发性免疫缺陷管理的重大进步。
参考文献
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7. 其它信息源于网络搜索
