泌尿系统
泌尿系统由肾脏、输尿管、膀胱和尿道组成。泌尿系统疾病或病变种类较多，包括炎症、肿瘤、代谢性疾病、尿路梗阻、血管疾病和先天性畸形等。不同部位的疾病或病变引起的早期临床表现有所不同；不同部位对某种损伤因子的易感性也不尽相同，如肾小球病变多由免疫介导的损伤引起，而肾小管和肾间质的病变常由感染或中毒引起；肾脏各部分在结构和功能方面相互关联和依赖，有的损伤因子可引起多个部位的损伤，一个部位病变可发展累及其他部位。肾脏是泌尿系统中最重要的脏器，根据病变主要累及的部位，肾脏疾病分为肾小球疾病、肾小管疾病、肾间质疾病和血管性疾病。各种原因引起的肾脏慢性病变最终均可能引起慢性肾衰竭。
第一节 肾小球疾病
正常情况下，肾单位（nephron）是肾脏基本的结构和功能单位。人体的两侧肾脏共有约200 万个肾单位。肾单位由肾小球和与之相连的肾小管两部分构成。肾小球（glomerulus）直径为150～250μm，由血管球和肾球囊组成。血管球由盘曲的毛细血管袢（capillary tuft）组成。肾小球毛细血管壁为滤过膜（filtering membrane），由毛细血管内皮细胞（endothelial cell）、肾小球基膜（glomerularbasement membrane，GBM）和脏层上皮细胞构成。脏层上皮细胞为高度特化的足细胞（podocyte）。
毛细血管间为肾小球系膜（mesangium），系膜由系膜细胞（mesangial cell）和基膜样的系膜基质（mesangial matrix）构成。肾球囊又称鲍曼囊（Bowman capsule），内层为脏层上皮细胞，外层为壁层上皮细胞。脏、壁两层细胞构成球状囊，其尿极与近曲小管相连（图1、图2）。
图1 肾小球结构示意图
图2 正常肾小球滤过膜
Bm基膜；En内皮细胞；Ep上皮细胞；L毛细血管腔；P上皮细胞足突；Rb红细胞；短箭头示滤过隙；长箭头示滤过隙膜
肾小球疾病（glomerular disease）是以肾小球损伤和病变为主的一组疾病。肾小球疾病可分为原发性肾小球疾病（primary glomerular disease）、继发性肾小球疾病（secondary glomerular disease）和遗传性疾病（hereditary disease）。原发性肾小球疾病是原发于肾脏的独立疾病，肾是唯一或主要受累的脏器；继发性肾小球疾病是由免疫性、血管性或代谢性疾病引起的肾小球病变，肾脏病变是系统性疾病的组成部分；遗传性疾病是指一组以肾小球病变为主的遗传性家族性疾病，例如Alport 综合征，由于编码Ⅳ型胶原α 链的基因突变，肾小球基膜弥漫性增厚或厚薄不均，致密层分层撕裂，患者出现血尿、神经性耳聋和眼前圆锥形晶状体等症状（表1）。
表1 肾小球疾病分类
肾小球疾病的诊断有赖于肾穿刺活检进行病理学诊断，并指导临床治疗和判断预后。肾穿刺活检组织诊断的特殊性表现在：其不仅要进行常规苏木素- 伊红（HE）染色和光镜观察，而且需要结合过碘酸希夫染色（PAS 染色）、过碘酸六胺银（PASM）和Masson 三色染色等特殊染色、免疫荧光和透射电镜检查综合分析。特殊染色的作用：PAS 染色可显示基膜和系膜基质；PASM 对基膜的染色更为清晰；Masson 染色可显示特殊蛋白性物质（包括免疫复合物），也可显示胶原纤维等。免疫荧光法检查有无免疫球蛋白（IgG、IgM 或IgA 等）和补体成分（C3、C1q 和C4 等）沉积。透射电镜用以观察超微结构改变和免疫复合物沉积的状况及部位。
原发性肾小球疾病
大部分原发性肾小球疾病以及许多继发性肾小球疾病的肾小球损伤是由免疫机制抗原抗体反应所引起。
抗原抗体反应是肾小球损伤和病变的最主要的发病原因。
有关抗原分为内源性和外源性两大类。内源性抗原包括肾小球性抗原（肾小球基膜抗原、足细
胞、内皮细胞和系膜细胞的细胞膜抗原等）和非肾小球性抗原（DNA、核抗原、免疫球蛋白、肿瘤抗原和甲状腺球蛋白等）；外源性抗原包括细菌、病毒、寄生虫、真菌和螺旋体等生物性病原体的成分和药物、外源性凝集素、异种血清等。
与抗体有关的肾小球损伤主要通过两种机制：一种是在血液循环中形成的抗原- 抗体复合物在肾小球内沉积，引起肾小球病变；一种是抗体与肾小球内的抗原在原位发生反应，引起肾小球病变。
此外，针对肾小球细胞成分的细胞毒抗体等其他原因也可引起肾小球损伤。
抗原- 抗体免疫复合物形成后，需要多种炎症介质的参与才能引起肾小球病变和疾病。
循环免疫复合物沉积 （circulating immune complex deposition）
循环免疫复合物沉积中的抗原是非肾小球性的，也可以是外源性的。在抗原的作用下，机体产生相应的抗体与非肾小球性或外源性可溶性抗原结合，形成免疫复合物，随血液流经肾脏，沉积于肾小球，并常与补体结合，引起肾小球病变。局部常有中性粒细胞浸润，伴有内皮细胞、系膜细胞和脏层上皮细胞增生。免疫复合物在电镜下表现为高电子密度的沉积物，分别定位于：①系膜区；②内皮细胞与基膜之间，构成内皮下沉积物（subendothelial deposits）；③基膜与足细胞之间，构成上皮下沉积物（subepithelial deposits）（ 图 13-3）。
图 3 循环免疫复合物性肾炎示意图
免疫荧光检查可显示沉积物内的免疫球蛋白或补体。荧光标记的抗免疫球蛋白或抗补体抗体可显示在肾小球病变部位有颗粒状沉积物（图4）。
图4 免疫荧光染色，示不连续的颗粒状荧光
免疫复合物在肾小球内沉积后，可被巨噬细胞和系膜细胞吞噬和降解。在抗原作用为一过性时，炎症很快消退。如大量抗原持续存在，免疫复合物不断形成和沉积，则可引起肾小球的慢性炎症。
循环免疫复合物是否在肾小球内沉积、沉积的部位和数量受多种因素的影响，其中两个最重要的因素是免疫复合物分子的大小和免疫复合物携带的电荷种类。大分子复合物常被血液中的吞噬细胞清除，小分子复合物易通过肾小球滤过膜，均不易在肾小球内沉积，只有中分子复合物易沉积在肾小球内。含阳离子的复合物可穿过基膜，易沉积于上皮下；含阴离子的复合物不易通过基膜，常沉积于内皮下；电荷中性的复合物易沉积于系膜区。其他影响免疫复合物沉积的因素包括肾小球血流动力学、系膜细胞的功能和滤过膜的电荷状况等。
此种引起的肾炎称循环免疫复合物性肾炎（nephritis caused by circulating immune complex）。
原位免疫复合物沉积（immune complex deposition in situ）
原位免疫复合物沉积是抗体直接与肾小球本身的抗原成分或经血液循环植入肾小球的抗原发生的反应，在肾小球内形成原位免疫复合物，引起肾小球病变。
此种引起的肾炎称原位免疫复合物性肾炎（nephritis caused by in situ immune complex）。
抗肾小球基膜抗体引起的肾炎（anti-GBM antibody-induced nephritis）：由抗体与肾小球基膜本身的抗原成分反应引起（图5）。
图5 抗肾小球基膜抗体引起的肾炎示意图
用大鼠肾皮质匀浆免疫兔，获取兔抗大鼠肾组织的抗体，将抗体注入健康大鼠后，抗体与大鼠肾小球基膜成分发生反应，引起肾小球肾炎。在人类，抗肾小球基膜肾炎是一种自身免疫病，由抗GBM 的自身抗体引起。抗体沿GBM 沉积，免疫荧光检查显示特征性的连续线性荧光（图6）。
图6 免疫荧光染色，示连续的线性荧光
GBM 抗原的形成可能是由于感染或其他因素使基膜结构发生改变，也可能是由于病原微生物与GBM 成分具有共同抗原性而引起免疫交叉反应。与抗GBM 抗体引起的肾炎发病有关的抗原为基膜Ⅳ型胶原α3 链羧基端非胶原区，即α3（Ⅳ）NC1 结构域。
海曼肾炎（Heymann nephritis）：海曼肾炎（Heymann肾炎）是研究人类原发性膜性肾小球病的经典的动物模型。
该模型以近曲小管刷状缘成分为抗原免疫大鼠，使大鼠产生抗体，并引起与人膜性肾小球病相似的病变。肾病变由抗体与位于脏层上皮细胞基底侧小凹细胞膜外表面的抗原复合物反应引起。该抗体与肾小管刷状缘具有免疫交叉反应性。大鼠的Heymann 抗原是分子量为330kDa 的糖蛋白，又称megalin。megalin 与44kDa 的受体相关蛋白（receptorassociated protein，RAP）构成抗原复合物。抗体与足细胞小凹上的抗原复合物结合，并激活补体。免疫复合物自细胞表面脱落，形成典型的上皮下沉积物（图7）。
图7 Heymann 肾炎示意图
免疫荧光检查显示弥漫颗粒状分布的免疫球蛋白或补体沉积。电镜检查显示毛细血管基膜与足细胞之间有许多小块状电子致密沉积物。与人膜性肾小球病相关的抗原尚未被确定。
人类抗肾小球基膜抗体引起的肾炎和膜性肾小球病是抗体与内源性组织成分反应引起的自身免疫病。自身抗体形成的机制尚未阐明。氯化汞等药物、感染产物（如内毒素）和移植物抗宿主反应等均可导致自身免疫性肾小球肾炎。
抗体与植入抗原的反应（antibodies against planted antigens）：植入性抗原是肾小球以外的成分，随血液流经肾脏时，通过与肾小球成分的反应定位于肾小球。体内产生的抗体与抗原反应，免疫荧光检查显示散在的颗粒状荧光。
除以上两种发病机制外，细胞免疫可能是未发现抗体反应的肾炎发病的主要机制，细胞免疫产生的致敏T 淋巴细胞可以致肾小球损伤，引起细胞介导的免疫性肾小球肾炎（cell-mediated immunity glomerulonephritis）；抗肾小球细胞抗体（antibodies to glomerular cells）和补体替代途径的激活（activation of alternative complement pathway）也可引起肾小球损伤。
肾小球损伤及疾病 在肾小球内形成抗原- 抗体免疫复合物或产生致敏T 淋巴细胞后，需要有多种炎症介质的参与才能引起肾小球损伤和各种类型肾小球疾病。
补体-白细胞介导的机制（complement-leukocyte mediated mechanism）：是引起肾小球病变的一个重要途径。补体激活后产生C5a 等趋化性细胞因子，引起中性粒细胞和单核细胞浸润。中性粒细胞释放蛋白酶、氧自由基和花生四烯酸代谢产物等介质发挥作用。蛋白酶使肾小球基膜降解，氧自由基引起细胞损伤，花生四烯酸代谢产物使肾小球滤过率降低。由补体C5b、C6、C7、C8、C9 构成的膜攻击复合物可引起上皮细胞剥脱，刺激系膜细胞和上皮细胞分泌损伤性化学介质。膜攻击复合物还可上调上皮细胞表面的转化生长因子受体的表达，使细胞化基质合成过度、肾小球基膜增厚。许多肾炎病变中炎症细胞数量很少，病变可能由不依赖白细胞的补体依赖性机制所引起。
抗肾小球细胞抗体的作用：在未发现免疫复合物沉积的肾小球疾病中，抗肾小球细胞抗体引起的细胞损伤可能起主要作用。抗体可直接与肾小球细胞的抗原成分反应，通过抗体依赖的细胞毒反应等机制诱发病变。抗系膜细胞抗原的抗体造成系膜溶解，并使系膜细胞增生；抗内皮细胞抗原的抗体引起内皮细胞损伤和血栓形成；抗脏层上皮细胞糖蛋白抗体引起的损伤可导致蛋白尿。
介质的作用：其他引起肾小球损伤的介质包括：①单核细胞和巨噬细胞：通过抗体或细胞介导的反应浸润至肾小球，被激活时释放大量生物活性物质，加剧肾小球损伤。②血小板：聚集在肾小球内的血小板可释放二十烷类花生酸衍生物和生长因子等，促进肾小球的炎性改变。③肾小球固有细胞（resident glomerular cells）：肾小球固有细胞包括系膜细胞、上皮细胞和内皮细胞，肾小球免疫损伤中生成的多种细胞因子、系膜基质和GBM 降解产物可作用于细胞表面相应的受体，使之激活，并释放多种介质。系膜细胞受炎症刺激时可释放活性氧、趋化性细胞因子、花生酸衍生物、一氧化氮和内皮素等。在无炎症细胞浸润的情况下，系膜细胞等肾小球固有细胞释放的介质可引起肾小球病变。④纤维蛋白及其产物：可引起白细胞浸润和肾小球细胞增生。
基本病理变化
肾小球疾病时，不论是原发性还是继发性肾小球肾炎，基本病理变化都相似。
细胞增多（hypercellularity） 肾小球细胞数量增多，系膜细胞和内皮细胞增生或肥大，并可有中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞浸润。壁层上皮细胞增生可导致肾球囊内新月体形成。
基膜增厚（basement membrane thickening） 光镜下，PAS 和PASM 等染色可显示基膜增厚。电镜观察表明基膜改变可以是基膜本身的增厚，也可为内皮下、上皮下或基膜内免疫复合物沉积所致。
炎性渗出（inflammatory exudation）和坏死（necrosis） 发生急性弥漫性增生性肾小球肾炎的肾小球内可有中性粒细胞等炎症细胞浸润和纤维蛋白渗出，毛细血管壁可发生纤维蛋白样坏死，可伴有血栓形成。
玻璃样变（hyalinization）和硬化（sclerosis） 肾小球玻璃样变指光镜下HE 染色显示均质的嗜酸性物质沉积。电镜下见细胞外出现无定形物质，其成分为沉积的血浆蛋白、增厚的基膜和增多的系膜基质。严重时毛细血管管腔狭窄和闭塞，肾小球固有细胞减少甚至消失，胶原纤维增加，最终导致节段性或整个肾小球的硬化。肾小球玻璃样变和硬化为各种肾小球病变发展的最终结果。
肾小管和间质的改变 由于肾小球血流和滤过性状的改变，肾小管上皮细胞常发生变性，管腔内可出现由蛋白质、细胞或细胞碎片浓聚形成的管型。肾间质可发生充血、水肿和炎症细胞浸润。
肾小球发生玻璃样变和硬化时，相应肾小管萎缩或消失，间质发生纤维化。
肾小球疾病的病理诊断应反映病变的分布状况。
根据病变肾小球的数量和比例，肾炎分为弥漫性和局灶性两大类：弥漫性（diffuse）肾炎指病变累及全部或大多数（通常为50% 以上）肾小球；局灶性（focal）肾炎指病变仅累及部分（50% 以下）肾小球。根据病变肾小球受累毛细血管袢的范围，肾炎分为球性和节段性两大类：球性（global）病变累及整个肾小球的全部或大部分毛细血管袢；而节段性（segmental）病变仅累及肾小球的部分毛细血管袢（不超过肾小球切面的50%）。
常见的原发性肾小球疾病的类型与病理特点
急性弥漫性增生性肾小球肾炎（acute diffuse proliferative glomerulonephritis）又称毛细血管内增生性肾小球肾炎（endocapillary proliferative glomerulonephritis）、感染后性肾小球肾炎（postinfectious glomerulonephritis）
病变特点是弥漫性毛细血管内皮细胞和系膜细胞增生，伴中性粒细胞和巨噬细胞浸润。病变由免疫复合物引起，临床简称急性肾炎。大多数病例与感染有关。
根据感染病原体的类型，又分为链球菌感染后性肾炎（poststreptococcal glomerulonephritis）和非链球菌感染性肾炎。
链球菌感染后性肾炎较为常见。非链球菌感染性肾炎由肺炎链球菌、葡萄球菌等细菌和导致腮腺炎、麻疹、水痘和肝炎等的病毒引起。
主要由感染引起。A 群乙型溶血性链球菌中的致肾炎菌株（12、13、49、4 和1 型）为最常见的病原体。肾炎通常发生于咽部或皮肤链球菌感染1～4 周后。这一间隔期与抗体和免疫复合物形成所需的时间相符。大部分患者血清抗链球菌溶血素“O”和抗链球菌其他抗原的抗体滴度增高，说明患者近期有链球菌感染史。患者血清补体水平降低，说明有补体的激活和消耗。患者肾小球内有免疫复合物沉积，损伤由免疫复合物介导。
双侧肾脏轻到中度肿大，被膜紧张。肾脏表面充血，有的肾脏表面有散在粟粒大小的出血点，故有大红肾或蚤咬肾之称（图8）。切面见肾皮质增厚。
图8 急性弥漫性增生性肾小球肾炎
病变累及双肾的绝大多数肾小球。肾小球体积增大，内皮细胞和系膜细胞增生，内皮细胞肿胀，可见中性粒细胞和单核细胞浸润。毛细血管腔狭窄或闭塞，肾小球血量减少。病变严重处血管壁发生纤维蛋白样坏死，局部出血，可伴血栓形成。部分病例伴有壁层上皮细胞增生。近曲小管上皮细胞变性。肾小管管腔内出现蛋白管型、红细胞或白细胞管型及颗粒管型。肾间质充血、水肿并有炎症细胞浸润。免疫荧光检查显示肾小球内有颗粒状IgG、IgM 和C3 沉积。电镜检查显示电子密度较高的沉积物，通常呈驼峰状，多位于脏层上皮细胞和肾小球基膜之间（图9），也可位于内皮细胞下、基膜内或系膜区。
图9 急性弥漫性增生性肾小球肾炎
电镜下见驼峰状沉积物位于毛细血管基膜表面
急性弥漫性增生性肾小球肾炎多见于儿童，主要表现为急性肾炎综合征。通常于咽部等处感染后10 天左右出现发热、少尿和血尿等症状。血尿为常见症状，多数患者出现镜下血尿。尿中可出现各种管型，可有轻度蛋白尿，常出现水肿和轻到中度高血压。血浆肾素水平一般不增高。成人患者的症状不典型，可表现为高血压和水肿，常伴有血尿素氮增高。儿童患者预后好，多数患儿肾脏病变逐渐消退，症状缓解和消失。但不到1% 的患儿转变为急进性肾小球肾炎。少数患儿病变缓慢进展，转为慢性肾炎。成人患者预后较差。
急进性肾小球肾炎（rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN）又称新月体性肾小球肾炎（crescentic glomerulonephritis，CrGN）
组织学特征是肾小球壁层上皮细胞增生，形成新月体（crescent）。
急进性肾小球肾炎为一组由不同原因引起的疾病，可为原发性，也可为继发性。大部分急进性肾小球肾炎由免疫机制引起。根据免疫学和病理学检查结果，急进性肾小球肾炎分为三个类型。
Ⅰ型为抗肾小球基膜抗体引起的肾炎。免疫荧光检查显示特征性的线性荧光，主要为IgG 沉积，部分病例还有C3 沉积。一些患者的抗GBM 抗体与肺泡基膜发生交叉反应，引起肺出血，伴有血尿、蛋白尿和高血压等肾炎症状，常发展为肾衰竭。此类病变称为肺出血肾炎综合征（Goodpasture syndrome）。
Ⅱ型为免疫复合物性肾炎，在我国较常见。本型由链球菌感染后性肾炎、系统性红斑狼疮、IgA 肾病和过敏性紫癜等不同原因引起的免疫复合物性肾炎发展形成。免疫荧光检查显示颗粒状荧光，电镜检查显示电子致密沉积物。血浆除去法治疗通常无效。
Ⅲ型又称为免疫反应缺乏型（pauci-immune type）肾炎。免疫荧光和电镜检查均不能显示病变肾小球内有抗GBM 抗体或抗原- 抗体复合物沉积。
三个类型的急进性肾小球肾炎中约有50% 的病例原因不明，为原发性疾病，其余的则与已知的肾脏和肾外疾病有关。三种类型的共同特点是有严重的肾小球损伤。
双肾体积增大，颜色苍白，表面可有点状出血，切面见肾皮质增厚。
组织学特征是多数肾小球球囊内有新月体形成。新月体主要由增生的壁层上皮细胞和渗出的单核细胞构成，可有中性粒细胞和淋巴细胞浸润。这些成分附着于球囊壁层，在毛细血管球外侧形成新月形或环状结构（图10、图11）。
图10 急进性肾小球肾炎
示新月体形成（HE 染色，400 倍）
图13-11 急进性肾小球肾炎
示壁层上皮细胞增生（PAS 染色，400 倍）
新月体细胞成分间有较多纤维蛋白。纤维蛋白渗出是刺激新月体形成的重要原因。早期新月体以细胞成分为主，称为细胞性新月体；之后胶原纤维增多，转变为纤维- 细胞性新月体；最终成为纤维性新月体。新月体使肾小球球囊腔变窄或闭塞，并压迫毛细血管丛。
肾小管上皮细胞变性，因蛋白吸收导致细胞内发生玻璃样变。部分肾小管上皮细胞萎缩甚至消失。肾间质水肿，炎症细胞浸润，后期发生纤维化。电子显微镜检查除见新月体外，Ⅱ型病例出现电子致密沉积物。几乎所有病例均可见肾小球基膜的缺损和断裂。免疫荧光检查Ⅰ型表现为线性荧光，Ⅱ型为颗粒状荧光，Ⅲ型免疫荧光检查结果为阴性。
临床表现为急进性肾炎综合征，由蛋白尿、血尿等症状迅速发展为少尿和无尿。如不及时治疗，患者常在数周至数月内死于急性肾衰竭。肺出血肾炎综合征的患者可有反复发作的咯血，严重者可导致死亡。检测血清中的抗GBM 抗体和抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等有助于部分类型急进性肾小球肾炎的诊断。急进性肾小球肾炎预后较差。
膜性肾小球病（membranous glomerulopathy）又称膜性肾病（membranous nephropathy）
膜性肾小球病是引起成人肾病综合征最常见的原因。早期光镜下肾小球炎性改变不明显。病变特征是肾小球毛细血管壁弥漫性增厚，肾小球基膜上皮细胞侧出现含免疫球蛋白的电子致密沉积物。约有85% 的膜性肾小球病为原发性。其余病例为系统性疾病的组成部分，属继发性膜性肾小球病。
膜性肾小球病为慢性免疫复合物介导的疾病。原发性膜性肾小球病被认为是与Heymann 肾炎相似的，和易感基因有关的自身免疫病。人膜性肾小球病和大鼠Heymann 肾炎的易感性均与MHC 位点有关，有关位点与抗肾组织自身抗体的产生有关。自身抗体与肾小球上皮细胞膜抗原反应，在上皮细胞与基膜之间形成免疫复合物。病变部位通常没有中性粒细胞、单核细胞浸润和血小板沉积，但有补体出现。病变的发生与由补体C5b、C6、C7、C8、C9 组成的膜攻击复合物的作用有关。C5b～C9 可激活肾小球上皮细胞和系膜细胞，使之释放蛋白酶和氧化剂，引起毛细血管壁损伤和蛋白漏出。
双肾肿大，颜色苍白，有“大白肾”之称。
光镜下，早期肾小球基本正常，之后肾小球毛细血管壁弥漫性增厚（图12）。
图12 膜性肾小球病
肾小球毛细血管壁弥漫性增厚（HE 染色，400 倍）
电镜下，上皮细胞肿胀，足突消失，基膜与上皮之间有大量电子致密沉积物（图13）。
图13 膜性肾小球病
电镜下见上皮细胞下电子致密沉积物，上皮细胞足突消失。
PAS 染色显示肾小球基膜增厚（图14）；
图14 膜性肾小球病
示肾小球基膜增厚（PAS 染色，400 倍）。
PASM 染色将基膜染成黑色，可显示基膜增厚，在400 倍图像，隐约可见基膜外侧缘不光滑，其本质为钉突（增厚的基膜向沉积物表面延伸，形成的梳齿）（ 图15）。
图15 膜性肾小球病
示肾小球基膜增厚（PASM 染色，400 倍）
Masson染色可显示基膜增厚，基底膜外侧（上皮下）免疫复合物呈微细的颗粒状沉积（图16）。
图16 膜性肾小球病
示肾小球基膜增厚（Masson 染色，400 倍）
晚期膜性肾小球病，其中的沉积物逐渐被溶解吸收，形成虫蚀状空隙（图17）。
图17 膜性肾小球病示意图
免疫荧光检查显示免疫球蛋白和补体沉积，表现为典型的颗粒状荧光。晚期，病变由于系膜基质的增生而引起肾小球硬化。近曲小管上皮细胞内常含有被吸收的蛋白小滴，间质有炎症细胞浸润。
膜性肾小球病多见于成人。临床常表现为肾病综合征。部分患者伴有血尿或轻度高血压。肾活检时见有较多肾小球硬化提示预后不佳。
膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）称为系膜毛细血管性肾小球肾炎（mesangiocapillary glomerulonephritis）
组织学特点是肾小球基膜增厚、肾小球细胞增生和系膜基质增多。系膜细胞明显增生。
传统膜增生性肾小球肾炎是形态学相似但发病机制不同的一组临床综合征。
膜增生性肾小球肾炎可以是原发性的，也可以是继发性的。膜增生性肾小球肾炎根据超微结构和免疫荧光的特点分为三个主要类型（图18）。
图18 膜增生性肾小球肾炎示意图
Ⅰ型膜增生性肾小球肾炎最常见，由循环免疫复合物沉积引起，并有补体的激活。
Ⅱ型膜增生性肾小球肾炎的患者常出现补体替代途径的异常激活，血清C3 水平明显降低，但C1 和C4 等补体早期激活成分水平正常或仅轻度降低。
部分Ⅲ型膜增生性肾小球肾炎包括免疫复合物介导的肾小球肾炎及C3 肾小球病。
光镜下，肾小球体积增大，系膜细胞和内皮细胞数量增多，可有白细胞浸润。部分病例有新月体形成。肾小球系膜细胞增生和基质增多，沿毛细血管内皮细胞下向毛细血管基底膜广泛插入，导致毛细血管基底膜弥漫增厚，血管球小叶分隔增宽，呈分叶状（图19）。
图19 膜增生性肾小球肾炎
示毛细血管基底膜弥漫增厚（PAS 染色，400 倍）
因插入的系膜基质与基底膜染色特点相似，所以在PASM 染色时基
底膜呈双线或双轨状（图20）。
图20 膜增生性肾小球肾炎
示双轨状改变
外侧为原有的基底膜，内侧为新形成的基膜样物质，其内有系膜细胞、内皮细胞或白细胞突起的嵌入。
Ⅰ型约占原发性膜增生性肾小球肾炎的2/3。超微结构特点是系膜区和内皮下电子致密物沉积。
免疫荧光显示C3 颗粒状沉积，并可出现IgG 及C1q 和C4 等早期补体成分。特点是系膜和内皮下电子致密物沉积。
Ⅱ型较少见。超微结构特点是大量块状电子密度极高的沉积物在基膜致密层呈带状沉积。免疫
荧光检查显示C3 沉积，通常无IgG、C1q 和C4 出现。
Ⅲ型膜增生性肾小球肾炎在上皮下和内皮下均有电子致密物沉积。
按照免疫荧光肾小球免疫沉积物染色不同，分为免疫球蛋白及补体沉积（免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎，即免疫复合物膜增生性肾小球肾炎）和C3 沉积为主（补体介导的膜增生性肾小球肾炎，即C3 肾小球病）两大类：①免疫复合物膜增生性肾小球肾炎分为传染性、自身免疫性和单克隆性。②C3 肾小球病在光镜下定义为肾小球以C3 沉积为主，C3 的沉积强度是其他免疫沉积物的2倍以上（伴或不伴膜增生性肾小球肾炎）。根据电镜下电子致密物沉积特点进一步分为致密物沉积病（dense-deposit disease，DDD）和C3 肾小球肾炎。
本病多发生于儿童和青年，主要表现为肾病综合征，常伴有血尿，也可仅表现为蛋白尿。本病常为慢性进展性，预后较差。
系膜增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis）
病变特点是弥漫性系膜细胞增生及系膜基质增多。病因和发病机制尚未明确，可能存在多种致病途径。
光镜下主要改变为弥漫性系膜细胞增生和系膜基质增多。电镜观察除上述改变外，部分病例系膜区见有电子致密物沉积。免疫荧光检查，在我国最常见的是IgG 及C3 沉积，在其他国家则多表现为IgM 和C3 沉积（又称IgM 肾病）。
本病多见于青少年，男性多于女性。起病前常有上呼吸道感染等前驱症状。
临床可表现为肾病综合征，也可表现为无症状蛋白尿和/ 或血尿。
局灶性节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）
病变特点为部分肾小球的部分小叶发生硬化。
主要由脏层上皮细胞的损伤和改变引起。导致通透性增高的循环因子可能和本病的发生有关。由于局部通透性明显增高，血浆蛋白和脂质在细胞外基质内沉积，激活系膜细胞，导致节段性的玻璃样变和硬化。患者在接受肾移植后常在很短时间内出现蛋白尿，提示其体内可能有损伤内皮细胞的细胞因子存在。
光镜下病变呈局灶性分布，早期仅累及皮髓交界处肾小球，以后波及皮质全层。
病变肾小球部分毛细血管袢内系膜基质增多，基膜塌陷，严重者管腔闭塞（图21）。
图21 局灶性节段性肾小球硬化
示肾小球毛细血管丛部分玻璃样变、硬化
电镜下，弥漫性脏层上皮细胞足突消失，部分上皮细胞从肾小球基膜剥脱。免疫荧光检查，病变部位有IgM 和C3 沉积。随病变进展，受累肾小球增多。肾小球内系膜基质增多，最终引起整个肾小球的硬化，并伴有肾小管萎缩和间质纤维化。
临床主要表现为肾病综合征。出现血尿、肾小球滤过率降低和高血压的比例较高；蛋白尿多为非选择性；糖皮质激素治疗效果不佳。多发展为慢性肾小球肾炎。小儿患者预后较好。
微小病变性肾小球病（minimal change glomerulopathy）又称微小病变性肾小球肾炎（minimal change glomerulonephritis）或微小病变性肾病（minimal change nephrosis）、脂性肾病（lipoid nephrosis）
病变特点是弥漫性肾小球脏层上皮细胞足突消失。
光镜下肾小球基本正常，肾小管上皮细胞内有脂质沉积。
肾小球内无免疫复合物沉积，本病与免疫机制有关。
肉眼观，肾脏肿胀，颜色苍白。切面肾皮质因肾小管上皮细胞内脂质沉积而出现黄白色条纹。光镜下，肾小球结构基本正常，近曲小管上皮细胞内出现大量脂滴和蛋白小滴。免疫荧光检查无免疫球蛋白或补体沉积。电镜下，肾小球基膜正常，无沉积物，主要改变是弥漫性脏层上皮细胞足突消失（图22），胞体肿胀，胞质内常有空泡形成，细胞表面微绒毛增多。
图22 微小病变性肾小球病
电镜下示肾小球脏层上皮细胞足突消失，无电子致密物沉积。
本病多见于儿童，是引起儿童肾病综合征最常见的原因。可发生于呼吸道感染或免疫接种之后。糖皮质激素治疗对90% 以上的儿童患者有明显疗效，部分患者病情复发，有的甚至出现糖皮质激素依赖或抵抗现象，但远期预后较好，患儿至青春期病情常可缓解。
IgA 肾病（IgA nephropathy）又称Berger 病（Berger disease）
特点是免疫荧光显示系膜区有IgA 沉积，临床通常表现为反复发作的镜下或肉眼血尿。本病在全球范围内可能是最常见的肾炎类型。由Berger 于1968 年最先描述。
IgA 肾病可为原发、独立的疾病。过敏性紫癜、肝脏和肠道疾病可引起继发性的IgA 肾病。
IgA 分为IgA1 和IgA2 两种亚型。仅IgA1 可导致肾脏内免疫复合物的沉积。IgA 肾病的发生与某些HLA 表型有关，提示遗传因素具有重要作用。
IgA 肾病的发生与先天性或获得性免疫调节异常有关。由于病毒、细菌和食物蛋白等对呼吸道或消化道的刺激作用，黏膜IgA 合成增多，IgA1 或含IgA1 的免疫复合物沉积于系膜区，并激活补体替代途径，引起肾小球损伤。
最常见的是系膜增生性病变，也可表现为局灶性节段性增生或硬化。少数病例可有较多新月体形成。免疫荧光的特征是系膜区有IgA 的沉积，常伴有C3 和备解素，也可出现少量IgG 和IgM，通常无补体早期成分。电镜检查显示系膜区有电子致密沉积物。
IgA 肾病可发生于不同年龄的个体，儿童和青年多发。发病前常有上呼吸道感染，少数发生于胃肠道或尿路感染后。可表现为急性肾炎综合征。本病预后差异很大，许多患者肾功能可长期维持正常，发病年龄大，出现大量蛋白尿、高血压，或肾活检时发现血管硬化或新月体形成者预后较差。
慢性肾小球肾炎（chronic glomerulonephritis）慢性硬化性肾小球肾炎（chronic sclerosing glomerulonephritis）
不同类型肾小球疾病发展的终末阶段，病因和发病机制及病理变化具有原肾小球疾病类型的特点。
肉眼观，双肾体积缩小，表面呈弥漫性细颗粒状（图23）；
图23 慢性肾小球肾炎
切面皮质变薄，皮髓质界限不清；肾盂周围脂肪增多；大体病变称为继发性颗粒性固缩肾。光镜下，大量肾小球发生玻璃样变和硬化（图24）；肾小管萎缩或消失，间质纤维化，伴有淋巴细胞及浆细胞浸润；病变轻的肾单位出现代偿性改变，肾小球体积增大，肾小管扩张，腔内可出现各种管型。
图13-24 慢性肾小球肾炎
肾小球玻璃样变和硬化，肾小管萎缩。间质纤维增生，炎症细胞浸润。
部分患者有其他类型肾炎的病史；部分患者起病隐匿。早期可有食欲差、贫血、呕吐、乏力和疲倦等症状；有的患者则表现为蛋白尿、高血压或氮质血症，亦有表现为水肿者。晚期主要表现为慢性肾炎综合征。慢性肾小球肾炎预后均很差。如不能及时进行血液透析或肾移植，患者最终多因尿毒症或由高血压引起的心力衰竭或脑出血而死亡。
表13-2 总结了常见原发性肾小球疾病的特点。
表2 原发性肾小球疾病特点
原发性和继发性肾小球肾炎的临床症状相似，包括尿量、尿性状的改变，水肿和高血压等。尿量的改变包括少尿、无尿、多尿或夜尿。24 小时尿量少于400ml 为少尿（oliguria），少于100ml 为无尿（anuria）。
24 小时尿量超过2500ml 为多尿。尿性状的改变包括血尿（hematuria）、蛋白尿（proteinuria）和管型尿。
血尿分为肉眼血尿和显微镜下血尿。尿中蛋白含量超过150mg/d 为蛋白尿，达到或超过3.5g/d 则为大量蛋白尿。管型（cast）由蛋白质、细胞或细胞碎片在肾小管凝集形成，尿中出现大量管型则为管型尿。
肾小球疾病临床上常表现为具有结构和功能联系的症状组合，即综合征（syndrome）。肾小球肾炎的临床表现与病理类型有密切的联系，但并非完全对应。不同的病变可引起相似的临床表现，同一病理类型的病变可引起不同的症状和体征。肾炎的临床表现还与病变的程度和阶段等因素有关。
肾小球疾病综合征（acute nephritic syndrome）
起病急，常表现为明显的血尿、轻至中度蛋白尿，常有水肿和高血压。严重者出现氮质血症。引起急性肾炎综合征的病理类型主要是急性弥漫性增生性肾小球肾炎。
急进性肾炎综合征（rapidly progressive nephritic syndrome）
起病急，进展快。出现水肿、血尿和蛋白尿等改变后，迅速发展为少尿或无尿，伴氮质血症，并发生急性肾衰竭。主要见于急进性肾小球肾炎。
肾病综合征（nephrotic syndrome）
主要表现为：①大量蛋白尿（heavy proteinuria），尿中蛋白含量达到或超过3.5g/d；②明显水肿（severe edema）；③低白蛋白血症（hypoalbuminemia）；④高脂血症（hyperlipidemia）和脂尿（lipiduria）。多种类型的肾小球肾炎均可表现为肾病综合征。
无症状性血尿或蛋白尿（asymptomatic hematuria or proteinuria）
表现为持续或反复发作的镜下或肉眼血尿，或轻度蛋白尿，也可两者同时发生。主要见于IgA 肾病。
慢性肾炎综合征（chronic nephritic syndrome）
主要表现为多尿、夜尿、低比重尿、高血压、贫血、氮质血症和尿毒症，见于各型肾炎的终末阶段。
尿的变化
少尿或无尿：肾小球疾病时，主要由于肾小球细胞增生肥大及数量增多或新月体形成，肾小球毛细血管受压、滤过率下降引起少尿或无尿。
多尿、夜尿和低比重尿：主要由于大量肾单位结构破坏、功能丧失所致，特别是肾小管结构受累、重吸收功能下降所致；血液流经残留肾单位时速度加快，肾小球滤过率增加，但肾小管重吸收功能有限，尿浓缩功能降低可形成低比重尿。
肾小球毛细血管壁损伤，血浆蛋白滤过增加，形成大量蛋白尿。如尿中主要为低分子量的白蛋白和转铁蛋白，则为选择性蛋白尿（selective proteinuria），提示滤过膜的损伤相对较轻。损伤严重时大分子量的蛋白也可滤过，形成非选择性蛋白尿（non-selective proteinuria）。
低白蛋白血症 长期大量蛋白尿使血浆蛋白含量减少，形成低白蛋白血症。
水肿：低白蛋白血症引起的血液胶体渗透压降低；肾小球滤过下降，组织间液增多；血容量下降，醛固酮和抗利尿激素分泌增加，致使水钠潴留，水肿加重；超敏反应引起的毛细血管通透性增高可使水肿加重。
高脂血症：可能与低白蛋白血症时刺激肝脏脂蛋白合成有关，还可能与血液循环中脂质颗粒运送障碍和外周脂蛋白的分解障碍有关。
高血压：可能是水钠潴留及其导致的血容量增加；肾小球硬化和严重缺血，肾素分泌增多所致；高血压导致细、小动脉硬化，肾缺血加重，使血压持续增高。
贫血：主要由肾组织破坏，促红细胞生成素分泌减少引起；体内代谢产物堆积对骨髓造血功能的抑制也起到一定作用。
氮质血症和尿毒症：肾小球病变可使肾小球滤过率下降，大量肾单位受损使代谢产物不能及时排出，水、电解质和酸碱平衡失调等，导致血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和血浆肌酐水平增高，形成氮质血症（azotemia）。尿毒症（uremia）发生于急性和慢性肾衰竭晚期，除氮质血症的表现外，还具有一系列自体中毒的症状和体征。尿毒症时常出现胃肠道、神经、肌肉和心血管等系统的病理变化，如尿毒症性胃肠炎、周围神经病变、纤维蛋白性心外膜炎等。急性肾衰竭表现为少尿和无尿，并出现氮质血症。慢性肾衰竭时持续出现尿毒症的症状和体征。
第二节 肾小管间质性肾炎
肾小管间质性肾炎（tubulointerstitial nephritis）为一组累及肾小管和肾间质的炎性疾病，分为急性和慢性两类。
肾盂肾炎（pyelonephritis）
肾盂肾炎分为急性和慢性两类，是肾盂、肾间质和肾小管的炎性疾病，是肾脏最常见的疾病之一。
急性肾盂肾炎通常由细菌感染引起，多与尿路感染有关。细菌感染在慢性肾盂肾炎的发病中起重要作用，膀胱输尿管反流（vesicoureteral reflux）和尿路阻塞等因素也和发病有关。
尿路感染主要由大肠埃希菌等革兰氏阴性杆菌引起，其他细菌和真菌也可致病。大部分尿路感染的病原体为肠道菌属，属内源性感染。
细菌可通过以下两条途径累及肾脏。
下行性感染（descending infection） 又称血源性感染（hematogenous infection）：发生败血症或感染性心内膜炎时，细菌随血液进入肾脏，在肾小球或肾小管周围毛细血管内停留，引起炎症。病变多累及双侧肾脏。最常见的致病菌为金黄色葡萄球菌。
上行性感染（ascending infection）： 尿道炎和膀胱炎等下尿路感染（lower urinary tract infection）时，细菌可沿输尿管或输尿管周围淋巴管上行至肾盂、肾盏和肾间质。致病菌主要为革兰氏阴性杆菌，大肠埃希菌（Escherichia coli）占绝大多数，其次为变形杆菌、产气杆菌、肠杆菌和葡萄球菌，也可由其他细菌引起。
病变可为单侧性，也可为双侧性。
上行性感染是引起肾盂肾炎的主要途径。上行性感染起始于细菌在尿道末端或女性阴道口黏膜附着和生长。女性尿道感染远较男性多见，原因包括：女性尿道短，尿道括约肌作用弱，细菌容易侵入；女性激素水平的变化有利于细菌对尿道黏膜的黏附以及性交时黏膜容易受伤等。插导尿管、膀胱镜检查和逆行肾盂造影等操作使细菌得以从尿道进入膀胱，引起膀胱炎（cystitis）。留置导尿管引起感染的可能性更大。引起肾盂肾炎的另一因素是肾内反流（intrarenal reflux），尿液通过肾乳头的乳头孔进入肾实质。
急性肾盂肾炎（acute pyelonephritis）
肾盂、肾间质和肾小管的化脓性炎症，主要由细菌感染引起，偶可由真菌或病毒等引起。
上行性感染引起的病变可为单侧性，也可为双侧性。下行性感染的病变则多为双侧性。
肉眼观，肾脏体积增大，表面充血，有散在、稍隆起的黄白色小脓肿，周围见紫红色充血带。病灶可弥漫分布，也可局限于某一区域。多个病灶可相互融合，形成大脓肿。肾脏切面肾髓质内见黄色条纹，并向皮质延伸。肾盂黏膜充血水肿，表面有脓性渗出物。严重时，肾盂内有脓液蓄积。
镜下，灶状间质性化脓性炎或脓肿形成、肾小管腔内中性粒细胞集聚和肾小管坏死。上行性感染引起的病变首先累及肾盂，局部黏膜充血，组织水肿并有大量中性粒细胞浸润。早期中性粒细胞局限于肾间质，随后累及肾小管，导致肾小管结构破坏，脓肿形成。肾小管为炎症扩散的通道，管腔内可出现中性粒细胞管型。下行性感染引起的肾盂肾炎常先累及肾皮质，病变发生于肾小球及其周围的间质，逐渐扩展，破坏邻近组织，并向肾盂蔓延。急性期后中性粒细胞数量减少，巨噬细胞、淋巴细胞及浆细胞增多。局部胶原纤维增多，逐渐形成瘢痕。上行性感染引起的病变多伴有肾盂和肾盏的变形。
并发症
肾乳头坏死（renal papillary necrosis）：肾乳头因缺血和化脓发生坏死。病变累及单个或所有肾乳头。镜下，肾乳头发生凝固性坏死，正常组织和坏死组织交界处可见中性粒细胞浸润。
肾盂积脓（pyonephrosis）：严重尿路阻塞，特别是高位尿路阻塞时，脓性渗出物不能排出，潴留于肾盂和肾盏内，形成肾盂积脓。
肾周脓肿（perinephric abscess）：病变严重时，肾内化脓性改变可穿破肾被膜，在肾周组织形成脓肿。
起病急，患者出现发热、寒战和白细胞增多等症状，常有腰部酸痛和肾区叩痛，并有尿频、尿急和尿痛等膀胱和尿道的刺激症状。尿检查显示脓尿、蛋白尿、管型尿和菌尿，也可出现血尿。白细胞管型对于诊断意义较大。急性肾盂肾炎病变呈灶状分布，肾小球通常较少受累，一般不出现高血压、氮质血症和肾功能障碍。大多数患者经抗生素治疗后症状于数天内消失，但尿中细菌可持续存在，病情常复发。
慢性肾盂肾炎（chronic pyelonephritis）
肾小管间质的慢性炎症。病变特点是慢性间质性炎症、纤维化和瘢痕形成，常伴有肾盂和肾盏的纤维化和变形。上皮-间质转化参与了纤维化和瘢痕的形成。慢性肾盂肾炎是慢性肾衰竭的常见原因之一。
慢性肾盂肾炎根据发生机制可分为两种类型。
反流性肾病（reflux nephropathy）又称慢性反流性肾盂肾炎（chronic reflux-associated pyelonephritis）：常见的类型。具有先天性膀胱输尿管反流或肾内反流的患者常反复发生感染，多于儿童期发病，病变可为单侧或双侧性。
慢性阻塞性肾盂肾炎（chronic obstructive pyelonephritis）：尿路阻塞导致尿液潴留，使感染反复发作，并有大量瘢痕形成。肾脏病变可因阻塞部位的不同而分别呈双侧或单侧性。
大体改变的特征是一侧或双侧肾脏体积缩小，出现不规则的瘢痕。如病变为双侧性，则两侧改变不对称（图25）。
图25 慢性肾盂肾炎
肾脏切面皮髓质界限不清，肾乳头萎缩，肾盏和肾盂因瘢痕收缩而变形，肾盂黏膜粗糙。肾脏瘢痕数量多少不等，分布不均，多见于肾的上、下极。
镜下表现为局灶性的淋巴细胞、浆细胞浸润和间质纤维化。部分区域肾小管萎缩，部分区域肾小管扩张。扩张的肾小管内可出现均质红染的胶样管型，形似甲状腺滤泡（图26）。
图26 慢性肾盂肾炎
部分肾小球球囊壁增厚，纤维化；部分肾小管萎缩；部分肾小管扩张，腔内有胶样管型；间质纤维组织增生，有炎症细胞浸润
肾盂和肾盏黏膜及黏膜下组织出现慢性炎症细胞浸润及纤维化。肾内细动脉和小动脉因继发性高血压发生玻璃样变和硬化。早期肾小球很少受累，肾球囊周围可发生纤维化。后期部分肾小球发生玻璃样变和纤维化。
慢性肾盂肾炎急性发作时出现大量中性粒细胞，并有小脓肿形成。
慢性肾盂肾炎常缓慢起病，也可表现为急性肾盂肾炎的反复发作，伴有腰背部疼痛、发热，频发的脓尿和菌尿。肾小管尿浓缩功能的下降和丧失可导致多尿和夜尿。钠、钾和重碳酸盐丢失可引起低钠、低钾及代谢性酸中毒。肾组织纤维化和小血管硬化导致局部缺血，肾素分泌增加，引起高血压。
晚期肾组织破坏严重，出现氮质血症和尿毒症。X 线肾盂造影检查显示肾脏不对称性缩小，伴不规则瘢痕和肾盂、肾盏的变形。病变严重者可因尿毒症或高血压引起的心力衰竭危及生命。
药物和中毒引起的肾小管间质性肾炎
抗生素和镇痛药的广泛应用已使药物成为引起肾脏损伤的主要原因之一。药物和中毒可诱发间质的免疫反应，引起急性过敏性间质性肾炎（acute hypersensitivity interstitial nephritis），也可造成肾小管的慢性损伤，最终导致慢性肾衰竭。
急性药物性间质性肾炎（acute drug induced interstitial nephritis）
可由抗生素、利尿药、非甾体抗炎药（NSAIDs）及其他药物引起。
患者常在用药后2～40 天（平均15 天）出现发热、一过性嗜酸性粒细胞增高等症状。约25% 的患者出现皮疹、关节酸疼和腰背痛。肾脏病变引起血尿、轻度蛋白尿和白细胞尿。约50% 患者血清肌酐水平增高，也可出现少尿等急性肾衰竭的症状。
肾间质出现严重的水肿、淋巴细胞和巨噬细胞浸润，并有大量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，可有少量浆细胞和嗜碱性粒细胞。新青霉素Ⅰ（methicillin）和噻嗪类利尿药（thiazides）等药物可引起具有巨细胞的间质肉芽肿性改变。肾小管出现不同程度的变性和坏死。肾小球通常不受累，但非甾体抗炎药引起的间质性肾炎可伴有微小病变性肾小球病和肾病综合征。
急性药物性间质性肾炎主要由免疫机制引起。药物作为半抗原与肾小管上皮细胞胞质或细胞外成分结合，产生抗原性，引起IgE 的形成和/ 或细胞介导的免疫反应，导致肾小管上皮细胞和基膜的免疫损伤和炎症反应。
镇痛药性肾炎（analgesic nephritis）又称镇痛药性肾病（analgesic nephropathy）
混合服用镇痛药引起的慢性肾脏疾病，病变特点是慢性肾小管间质性炎症，伴有肾乳头坏死。患者大量服用至少两种镇痛药。阿司匹林和非那西丁合剂可引起肾乳头坏死和肾小管间质的炎症。非那西丁代谢产物通过共价结合和氧化作用损伤细胞。阿司匹林通过抑制前列腺素的血管扩张作用使肾乳头缺血，加重细胞损伤。肾乳头损伤是药物的毒性作用和缺血共同作用的结果。
肉眼观，双肾体积正常或轻度缩小。肾皮质厚薄不一。坏死乳头表面皮质下陷。肾乳头发生不同程度的坏死、钙化和脱落。镜下见肾乳头早期出现灶状坏死。严重时整个肾乳头坏死，局部结构破坏，仅见残存的肾小管轮廓，并有灶状钙化。有的肾乳头从肾脏剥脱。皮质区肾小管萎缩，间质纤维化并有淋巴细胞和巨噬细胞浸润。
临床常表现为慢性肾衰竭、高血压和贫血。贫血可能与镇痛药代谢产物对红细胞的损伤有关。
实验室检查显示尿浓缩功能减退。肾乳头坏死可引起肉眼血尿和肾绞痛。磁共振和CT 检查可显示肾乳头坏死和钙化。停用相关镇痛药可使病情稳定，并可能使肾功能有所恢复。
马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）
一种慢性间质性肾脏疾病，其发病与摄取含马兜铃酸的中草药密切相关。患者大量服用中药木通后发生急性肾衰竭，称为“中草药肾病”（Chinese herbs nephropathy）。马兜铃酸可能是引起所谓的“中草药肾病”的主要毒性物质，将其命名为马兜铃酸肾病。马兜铃属植物广泛分布于热带和亚热带地区，在我国有40 余种，其含有马兜铃酸。
急性马兜铃酸肾病表现为急性肾衰竭，病理学特征是急性肾小管坏死。也可表现为肾小管功能障碍、酸中毒等。绝大多数病例表现为慢性马兜铃酸肾病。多数病例起病隐匿，少数病例进展迅速，出现尿异常后1 年内发生尿毒症。
第三节 肾和膀胱常见肿瘤
肾细胞癌（renal cell carcinoma）又称肾癌
多发生于40 岁以后，男性发病多于女性，是肾脏最常见的恶性肿瘤。吸烟是肾细胞癌最重要的危险因素，吸烟者肾细胞癌的发生率是非吸烟者的两倍；其他危险因素包括肥胖（特别是女性），高血压，接触石棉、石油产品和重金属等。
肾细胞癌具有散发性和遗传性两种类型。散发性占绝大多数，发病年龄大，多发生于一侧肾脏。
家族性肾细胞癌为常染色体显性遗传，发病年龄小，肿瘤多为双侧多灶性。遗传性肾细胞癌仅占4%。
肾细胞癌多见于肾脏上、下两极（图27），上极更为常见。常表现为单个圆形肿物，直径3～15cm。切面淡黄色或灰白色，伴灶状出血、坏死、软化或钙化等改变，表现为红、黄、灰、白等多种颜色相交错的多彩的特征。肿瘤界限清楚，可有假包膜形成。肿瘤较大时常伴有出血和囊性变。肿瘤可蔓延到肾盏、肾盂和输尿管，并常侵犯肾静脉，静脉内柱状的瘤栓可延伸至下腔静脉，甚至右心。
图27 肾细胞癌
左肾上极球形肿块，切面呈淡黄色与灰白色相间，可见出血坏死及黏液变，界限清楚。
肾细胞癌组织学分类包括透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，CCRCC）、乳头状肾细胞癌和嫌色细胞肾细胞癌，在各种类型中透明细胞肾细胞癌最多见，占肾细胞癌的70～80%。
镜下肿瘤细胞体积较大，圆形或多边形，胞质丰富，透明或颗粒状，间质具有丰富的毛细血管和血窦（图28）。
图28 透明细胞肾细胞癌
癌细胞呈圆形或多边形，胞质丰富、透明，核居中，排列成条索状，间质血管丰富。
95% 的病例为散发性。散发性和遗传性病例均有染色体3p 的缺失。缺失区域含有VHL 基因，具有肿瘤抑制基因的特征。
肾细胞癌早期症状不明显，发现时肿瘤体积常较大。间歇无痛性血尿是其主要症状，早期可仅表现为镜下血尿。腰痛、肾区肿块和血尿为具有诊断意义的三个典型症状。肿瘤可产生异位激素和激素样物质，患者可出现多种副肿瘤综合征，如红细胞增多症、高钙血症、柯兴（Cushing）综合征和高血压等。
肾细胞癌容易转移。转移最常发生于肺和骨，也可发生于局部淋巴结、肝、肾上腺和脑。
肾母细胞瘤（nephroblastoma）又称Wilms 瘤
由Max Wilms 医师于1899 年首先予以描述。肿瘤起源于后肾胚基组织，为儿童期肾脏最常见的恶性肿瘤，多发生于儿童，偶见于成人。多数为散发性，但也有家族性病例的报道（占2.4%），以常染色体显性方式遗传，伴不完全外显性。部分患者伴有先天畸形。其发生可能与间叶胚基细胞向后肾组织分化障碍并持续增殖有关。
肉眼观，多表现为单个实性肿物，体积较大，边界清楚，可有假包膜形成。少数病例为双侧和多灶性。肿瘤质软，切面呈鱼肉状，灰白或灰红色，可有灶状出血、坏死或囊性变。
镜下，具有肾脏不同发育阶段的组织学结构，细胞成分包括上皮样细胞、间叶细胞和胚基幼稚细胞三种。上皮样细胞体积小，圆形、多边形或立方形，可形成小管或小球样结构，并可出现鳞状上皮分化。间叶细胞多为纤维性或黏液性，细胞较小，梭形或星状，可出现横纹肌、软骨、骨或脂肪等分化。胚基幼稚细胞为小圆形或卵数字切片 圆形原始细胞，胞质少。
主要症状是腹部肿块。部分病例可出现血尿、腹痛、肠梗阻和高血压等症状。肿瘤可侵及肾周脂肪组织或肾静脉，可出现肺等脏器的转移。有的病例在诊断时已发生肺转移。根据儿童肿瘤组（Children’s Oncology Group，COG）和国际儿童肿瘤学会（International Society of Paediatric Oncology，SIOP）对肾母细胞瘤进行的组织学亚型分类、肿瘤分期，指导临床预后风险评估。
尿路上皮肿瘤
膀胱癌多发生于男性，男女之比约为4∶1。发达国家发病率较发展中国家高，城市居民发病率高于农村居民，大多数患者在50 岁以后发病。膀胱癌的发生与吸烟、接触芳香胺、埃及血吸虫感染、辐射和膀胱黏膜的慢性刺激等有关。吸烟可明显增加膀胱癌发病的危险性，是最重要的影响因素。
尿路上皮肿瘤可发生于肾盂、输尿管、膀胱和尿道，但以膀胱最为常见，约95% 的膀胱肿瘤起源于上皮组织，绝大多数上皮性肿瘤成分为尿路上皮（urothelium），即移行上皮，故称为尿路上皮肿瘤（uroepithelial tumor）或移行上皮肿瘤（transitional cell tumor）。
尿路上皮肿瘤分为非浸润性尿路上皮肿瘤和浸润性尿路上皮癌。
非浸润性尿路上皮肿瘤包含尿路上皮乳头状瘤、内翻性尿路上皮乳头状瘤、低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤、非浸润性乳头状尿路上皮癌（低级别或高级别）。膀胱癌组织学类型除包括尿路上皮癌外，还可见鳞状细胞癌、腺癌、脐尿管癌、苗勒型癌、神经内分泌癌（如小细胞癌）等。其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90% 以上，膀胱鳞状细胞癌约占3%～7%；膀胱腺癌比例＜2%。膀胱尿路上皮癌发生的分子模式包括两条途径。一条途径是细胞发生FGFR3 基因突变、TERT 基因启动子突变（FGFR3 pathway），形成非浸润性乳头状尿路上皮癌。另一条途径是细胞发生TP53 突变及TERT 基因启动子突变（TP53 pathway），形成尿路上皮原位癌；RB1、ERBB2 等基因突变可进一步促进原位癌发展成为浸润性癌。
膀胱癌好发于膀胱侧壁和膀胱三角区近输尿管开口处。肿瘤可为单个，也可为多灶性。肿瘤大小不等。可呈乳头状或息肉状（图29），也可呈扁平斑块状。镜下癌细胞核浓染，部分细胞异型性明显，核分裂象较多，可有病理性核分裂象。细胞排列紊乱，极性消失。有的可见乳头状结构和巢状浸润灶。
图29 膀胱癌
膀胱三角内可见一肿块，呈乳头状或细绒毛状，灰白色，与周围界限不清。
膀胱肿瘤最常见的症状是无痛性血尿。肿瘤乳头的断裂、肿瘤表面坏死和溃疡均可引起血尿。部分病例因肿瘤侵犯膀胱壁，刺激膀胱黏膜或并发感染，出现尿频、尿急和尿痛等膀胱刺激症状。肿瘤阻塞输尿管开口时可引起肾盂积水、肾盂肾炎甚至肾盂积脓。膀胱移行细胞起源的肿瘤手术后容易复发。
生殖系统
生殖系统分为男性生殖系统和女性生殖系统，包括内生殖器和外生殖器两部分，具有分泌性激素、维持男女两性特征、繁衍后代等功能。乳腺是皮肤的附属器官，其生长发育是雌激素、孕激素等各种激素协同作用的结果。
第一节 子宫颈疾病
慢性子宫颈炎
子宫颈可发生急性或慢性炎症，以慢性炎症居多。慢性子宫颈炎（chronic cervicitis）是育龄期女性最常见的妇科疾病。常由链球菌、肠球菌和葡萄球菌、沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、乳头状瘤病毒和单纯疱疹病毒等引起。此外，分娩、机械损伤也是慢性子宫颈炎的诱发因素。临床上主要表现为白带增多。
镜下，子宫颈黏膜充血水肿，间质内有淋巴细胞、浆细胞和单核细胞等慢性炎症细胞浸润。子宫颈腺上皮可伴有增生及鳞状上皮化生。如果增生的鳞状上皮覆盖和阻塞子宫颈管腺体的开口，使黏液潴留，腺体逐渐扩大呈囊，形成子宫颈囊肿，称为纳博特囊肿（Nabothian cyst）；如果子宫颈黏膜上皮、腺体和间质结缔组织局限性增生，可形成子宫颈息肉。临床上常见的子宫颈糜烂实际上是子宫颈管黏膜柱状上皮在雌激素的作用下增生下移取代鳞状上皮，由于柱状上皮较薄，上皮下血管较易显露而呈红色，病变黏膜呈边界清楚的红色糜烂样区，实际上不是真性糜烂。
子宫颈鳞状上皮内病变和子宫颈癌（cervical carcinoma）
子宫颈癌曾是女性最常见的恶性肿瘤。目前仍是女性肿瘤死亡的主要原因之一。由于子宫颈脱落细胞学检查的普及，许多癌前病变和早期癌得到早期发现，浸润癌发生率较过去明显减少，治愈率和5 年生存率显著提高。子宫颈癌多发生于30～60 岁的女性，近年来有年轻化的趋势。
子宫颈癌的发生与性生活过早、性生活紊乱、早婚、多产、宫颈裂伤、局部卫生不良、包皮垢刺激等多种因素有关。经性传播的人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）的感染是导致子宫颈癌的主要因素。HPV 分为低危型和高危型，如HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33等与子宫颈癌发生密切相关，属高危型病毒。HPV 的E6 和E7 基因是病毒癌基因，和宫颈上皮细胞的基因组整合后，可编码使肿瘤抑制基因TP53 和视网膜母细胞瘤基因（RB）封闭和失活的蛋白，改变细胞周期和DNA 修复，诱导基因组不稳定性，最终导致细胞永生化和恶性转化。p16 蛋白是高危型HPV 基因表达和活动的指标，弥漫性强阳性是子宫颈病变的重要辅助诊断标志。目前，针对HPV的预防性疫苗已在全球上市，在预防子宫颈癌、癌前病变方面均具有长期的有效性。
子宫颈鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesion，SIL）
子宫颈鳞状上皮内病变是宫颈鳞癌的癌前病变，是指子宫颈上皮部分被不同程度异型性的细胞所取代，出现挖空细胞或鳞状上皮细胞异型增生，表现为细胞大小形态不一，核增大深染，核质比例增大，核分裂象增多，细胞极性紊乱。依据其病变程度不同分为低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）和高级别鳞状上皮内病变highgrade squamous intraepithelial lesion，HSIL）。LSIL 是指鳞状上皮上⅔细胞成熟，细胞核异型性小，可见挖空细胞，但上皮下⅓ 细胞异型显著，可见核分裂象；HSIL 是指上皮缺乏分化成熟，异型增生细胞超过上皮下⅓伴有核分裂象及病理性核分裂象。多数SIL 的发生与高危型HPV 感染密切相关，分子生物学可检测到病毒基因与鳞状上皮基因的整合，免疫组织化学p16 染色呈弥漫性强阳性有助于HSIL 的辅助诊断。表3 总结了LSIL 和HSIL 的形态特征。
表3 子宫颈鳞状上皮内病变分级的形态特征
子宫颈的SIL 也被称为子宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）。
依据其病变程度不同，将CIN 分为三级：①Ⅰ级：鳞状上皮上⅔ 细胞成熟，但下⅓异型显著，可见核分裂象；②Ⅱ级：鳞状上皮上⅓ 层细胞较成熟，下⅓ 层上皮细胞有明显细胞异型和核分裂象；③Ⅲ级：包括以往的重度不典型增生及原位癌，指异型增生细胞超过上皮下⅔ 或全层细胞核异型明显，上皮各层均可见核分裂象及病理性核分裂象（图30）。
图30 子宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级
异型细胞可由表面沿基膜通过子宫颈腺口蔓延至子宫颈腺体内，取代部分或全部腺上皮，但仍未突破腺体的基膜，称为CIN Ⅲ累及腺体，以往称为原位癌累腺（图31）。CIN Ⅰ级相当于新分类中的LSIL；而CIN Ⅱ级和CIN Ⅲ级相当于HSIL。
图31 子宫颈原位癌累及腺体
异型细胞占据宫颈上皮全层并累及腺体，但基膜完整。
子宫颈鳞状上皮内病变并不一定都发展成浸润癌。LSIL（CIN Ⅰ级）是一种可逆性病变，常在确诊后的1～2 年内自发消退，具有较高的自然消退率。发展为浸润癌的概率和所需时间与上皮内瘤变的程度有关。病变级别越高，其转化概率越高，所需时间越短。仅有不到2% 的CIN Ⅰ级最终发展为浸润癌，而CIN Ⅲ在10 年内发展为浸润癌的概率则高达20%。HPV 的类型与SIL 病变的进展具有一定相关性，伴有高危型HPV，如HPV-16 型感染的LSIL 进展为HSIL 及浸润癌的风险更高。
SIL 多无自觉症状，肉眼观亦无特殊改变，子宫颈鳞状上皮和柱状上皮交界处是发病的高危部位，可疑之处可用碘液染色进行鉴别。正常子宫颈鳞状上皮富含糖原，故对碘着色，如患处对碘不着色，提示有病变。此外，醋酸可使子宫颈有上皮内瘤变的区域呈白色斑片状。如要确诊，需进一步进行脱落细胞学或组织病理学检查。
子宫颈浸润癌
大体类型：肉眼观，分为以下四型。
①糜烂型：病变处黏膜潮红、呈颗粒状，质脆，触之易出血。在组织学上多属原位癌和早期浸润癌。
②外生菜花型：癌组织主要向子宫颈表面生长，形成乳头状或菜花状突起，表面常有坏死和浅表溃疡形成。
③内生浸润型：癌组织主要向子宫颈深部浸润生长，使宫颈前后唇增厚变硬，表面常较光滑，临床检查容易漏诊（图32）。
图32 子宫颈癌（内生浸润型）
切面见癌组织灰白色，呈结节状在子宫颈管壁内浸润生长
④ 溃疡型：癌组织除向深部浸润外，表面同时有大块坏死脱落，形成溃疡，似火山口状。
组织学类型：子宫颈癌组织学类型以鳞状细胞癌居多，原发性子宫颈腺癌较鳞癌少见，近年来其发病率有上升趋势，约占子宫颈癌的20%。
子宫颈鳞状细胞癌：子宫颈上皮内瘤变和鳞状细胞癌大多累及子宫颈鳞状上皮和柱状上皮交界处，即移行带（transformation zone），或来源于宫颈内膜化生的鳞状上皮。依据其进展过程，分为早期浸润癌和浸润癌。
早期浸润癌或微小浸润性鳞状细胞癌（microinvasive squamous cell carcinoma）指癌细胞突破基底膜，向固有层间质内浸润，在固有层内形成一些不规则的癌细胞巢或条索，但浸润深度不超过基底膜下5mm。早期浸润癌一般肉眼不能判断，只有在显微镜下才能确诊。
浸润癌（invasive carcinoma）癌组织向间质内浸润性生长，浸润深度超过基底膜下5mm 者，称为浸润癌。按癌细胞分化程度分为两型：角化型鳞癌和非角化型鳞癌。
子宫颈腺癌：子宫颈腺癌（cervical adenocarcinoma）肉眼类型和鳞癌无明显区别。根据HPV感染情况，目前将其分为HPV 相关型腺癌和HPV 不相关型腺癌（包括胃型腺癌、中肾管癌、子宫内膜样癌等）。依据腺癌组织结构和细胞分化程度亦可分为高分化、中分化和低分化三型。约75% 的子宫颈腺癌的发生与HPV 感染相关。子宫颈腺癌对放疗和化疗均不敏感，预后较差。
早期子宫颈癌常无自觉症状，与子宫颈糜烂不易区别。随病变进展，因癌组织破坏血管，患者出现不规则阴道流血及接触性出血。因癌组织坏死继发感染，同时癌组织刺激宫颈腺体分泌亢进，白带增多，有特殊腥臭味。晚期因癌组织浸润盆腔神经，可出现下腹部及腰骶部疼痛。当癌组织侵及膀胱及直肠时，可引起尿路阻塞，子宫膀胱瘘或子宫直肠瘘。
临床上，依据子宫颈癌的累及范围分期如下：
0 期：原位癌（CIN Ⅲ级）；
Ⅰ期：癌局限于子宫颈以内；
Ⅱ期：肿瘤超出子宫颈进入盆腔，但未累及盆腔壁，癌肿侵及阴道，但未累及阴道的下⅓；
Ⅲ期：癌扩展至盆腔壁及阴道的下⅓；
Ⅳ期：癌组织已超越骨盆，或累及膀胱黏膜或直肠。
预后取决于临床分期和病理分级。对于已婚妇女，定期作子宫颈细胞学检查，是发现早期子宫颈癌的有效措施。
第二节 子宫体疾病
一、 子宫内膜异位症（endometriosis）
子宫内膜异位症是指子宫内膜腺体和间质出现于子宫内膜以外的部位，80% 发生于卵巢，其余依次发生于以下组织或器官：子宫阔韧带、直肠子宫陷凹、盆腔腹膜、腹部手术瘢痕、脐部、阴道、外阴和阑尾等。如子宫内膜腺体及间质异位于子宫肌层中（距子宫内膜基底层2mm 以上），称作子宫腺肌病（adenomyosis）（ 图33）。
图33 子宫腺肌病
子宫肌层中出现子宫内膜腺体及间质
子宫内膜异位症的临床症状常表现为痛经或月经不调。
月经期子宫内膜经输卵管反流至腹腔器官；子宫内膜因手术种植在手术切口或经血流播散至远处器官；异位的子宫内膜由体腔上皮化生而来。在卵巢子宫内膜异位症基础上，少数患者可以继发卵巢癌，例如卵巢子宫内膜样癌。
肉眼观为点灶状紫红或棕黄色结节，质软似桑葚，病灶出血区机化可与周围器官发生纤维性粘连。如发生在卵巢，反复周期性出血致使卵巢体积增大，形成囊腔，内含咖啡色的黏稠液体，称巧克力囊肿。
镜下，可见正常的子宫内膜腺体、子宫内膜间质及含铁血黄素；病程较长时，可仅见增生的纤维组织和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞。
子宫内膜增生症（endometrial hyperplasia）
子宫内膜增生症是由内源性或外源性雌激素增高引起的子宫内膜腺体或间质增生，临床主要表现为功能性子宫出血，育龄期和更年期妇女均可发病。
增生不伴不典型性（hyperplasia without atypia） 腺体数量增加，某些腺体扩张成小囊，腺体与子宫内膜间质的比例大于1∶1。腺体和间质的比例多少不一，腺体可拥挤呈背靠背图像。衬覆腺体的上皮一般呈复层柱状，无异型性，细胞形态和排列与增殖期子宫内膜相似。1%～3% 的患者可进展为高分化子宫内膜样腺癌。
子宫内膜不典型增生（atypical hyperplasia） 子宫内膜样癌的前驱病变，在子宫内膜增生的背景上，腺上皮排列拥挤，腺上皮细胞具有异型性，细胞极性紊乱，体积增大，核质比例增加，核染色质浓聚，核仁醒目，常伴有鳞状细胞化生。约有1/3 的患者在诊断时伴有癌或在1 年内发展为子宫内膜癌。
子宫肿瘤
子宫内膜腺癌（endometrial adenocarcinoma）
来源于子宫内膜上皮细胞的恶性肿瘤，多见于绝经期和绝经期后妇女，以55～65 岁为发病高峰。
子宫内膜腺癌绝大多数组织学类型为子宫内膜样腺癌，与子宫内膜增生和雌激素长期持续作用有关，肥胖、糖尿病、不孕和吸烟均是其高危因素。近年来接受不孕症治疗的患者呈增加趋势，某些含雌激素药物的不规范使用，导致年轻患者子宫内膜样腺癌发病率有所上升。由此导致的子宫内膜样腺癌，部分患者经大剂量高效孕激素内分泌治疗后，可以不同程度地逆转，为此类患者的治疗增加了处理方式；另外有些围绝经期的中老年妇女，不科学地使用雌、孕激素替代疗法或者食用某些含雌激素的保健品，也不同程度上提高了子宫内膜样腺癌的发病率。
另有部分子宫内膜腺癌发生于绝经后，平均年龄偏大，肿瘤组织形态和卵巢高级别浆液性癌相似，称为子宫内膜浆液性癌，常有肿瘤抑制基因TP53 突变，p53 免疫组织化学染色呈弥漫性强阳性。其次为子宫透明细胞癌，二者预后均较子宫内膜样腺癌差。
病理变化 肉眼观，子宫内膜癌分为弥漫型和局限型。
弥漫型表现为子宫内膜弥漫性增厚，表面粗糙不平，常有出血坏死，并不同程度地浸润子宫肌层（图34）。
图34 子宫内膜癌（弥漫型）
切面见癌组织灰白色，质实，充满宫腔
局限型多位于子宫底或子宫角，常呈息肉或乳头状生长突向宫腔。如果癌组织小而表浅，可在诊断性刮宫时全部刮出，在切除的子宫内找不到癌组织。
镜下，根据癌组织内子宫内膜腺体所占的比例和细胞的分化程度，子宫内膜样癌分为高、中、低分化，以高分化腺癌居多。
①高分化腺癌：腺体成分所占比例≥95%，腺体排列拥挤、紊乱，细胞轻至中度异型，形态似增生期的子宫内膜腺体。
②中分化腺癌：腺体成分占50%～94%，腺体不规则，排列紊乱，细胞向腺腔内生长可形成乳头或筛状结构，并见实性癌灶。癌细胞异型性明显，核分裂象易见。
③低分化腺癌：腺体成分所占比例＜50%，癌细胞分化差，腺样结构显著减少，多呈实体片状排列，核异型性明显，核分裂象多见。约⅓ 的子宫内膜样腺癌伴有鳞状细胞分化。镜下观，子宫浆液性癌细胞异型明显，核质比例显著增大，核染色质丰富。
根据子宫内膜癌基因改变，把子宫内膜癌分为四种不同的基因型，包括POLE 超突变型、微卫星不稳定高突变型、低拷贝数型和高拷贝数型。POLE 超突变型肿瘤，以POLE 外显子显性突变为特征，无论组织学形态如何，预后均良好；微卫星不稳定高突变型肿瘤伴有错配修复基因（MMR 基因）异常，组织学表现可以为子宫内膜样癌、未分化癌和去分化癌，对免疫治疗反应较好；低拷贝数型肿瘤主要为传统的子宫内膜样癌，对激素治疗较敏感；高拷贝数型肿瘤主要为浆液性癌和部分高级别子宫内膜样癌，往往呈现高度侵袭性。
早期，患者可无任何症状，最常见的临床表现是阴道不规则流血，部分患者可有阴道分泌物增多，呈淡红色。如继发感染则呈脓性，有腥臭味。晚期，癌组织侵犯盆腔神经，可引起下腹部及腰骶部疼痛等症状。
根据癌组织的累及范围，子宫内膜癌临床分期如下：
①Ⅰ期：癌组织局限于子宫体；②Ⅱ期：癌组织累及子宫颈；③Ⅲ期：癌组织向子宫外扩散，尚未侵入盆腔外组织；④Ⅳ期：癌组织已超出盆腔范围，累及膀胱和直肠黏膜。Ⅰ期患者手术后的5 年生存率接近90%，Ⅱ期降至30%～50%，晚期患者则低于20%。
子宫平滑肌肿瘤（leiomyoma of the uterus）
女性生殖系统最常见的肿瘤。如果将微小的平滑肌瘤也计算在内，30 岁以上妇女的发病率高达75%。多数肿瘤在绝经期以后可逐渐萎缩。发病有一定的遗传倾向，雌激素可促进其生长。
肉眼观，多数肿瘤发生于子宫肌层，也可位于黏膜下或浆膜下，脱垂于子宫腔或子宫颈口。肌瘤小者仅镜下可见，大者可超过30cm。单发或多发，多者达数十个，称多发性子宫肌瘤。肿瘤表面光滑，界清，无包膜（图35）。切面灰白，质韧，编织状或旋涡状。有时肿瘤可出现均质的透明、黏液变性或钙化。当肌瘤间质血管内有血栓形成时，肿瘤局部可发生梗死伴出血，肉眼呈暗红色，称红色变性。
图35 子宫平滑肌瘤
肿瘤位于子宫肌层内，境界清楚，切面灰白色，挤压宫腔。
镜下，瘤细胞与正常子宫平滑肌细胞相似，梭形，束状或旋涡状排列，胞质红染，核呈长杆状，两端钝圆，核分裂象少见，缺乏异型性。肿瘤与周围正常平滑肌界限清楚（图36）。
图36 子宫平滑肌瘤
瘤细胞束状或旋涡状排列，瘤细胞呈长梭形，肿瘤组织与周围正常组织境界清楚（100 倍）
如肿瘤组织出现坏死，边界不清，细胞显著异型，核分裂象增多，应诊断平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma）（ 图 37）。
图37 子宫平滑肌肉瘤
瘤细胞密集呈梭形或椭圆形，大小不等、形状不一，可见核分裂象
平滑肌瘤极少恶变，多数子宫平滑肌肉瘤从开始即为恶性。
最主要的症状是由黏膜下平滑肌瘤引起的出血，或压迫膀胱引起的尿频。血流阻断可引起突发性疼痛。其次，平滑肌瘤可导致自然流产、胎儿先露异常和绝经后流血。
平滑肌肉瘤切除后有很高的复发倾向，一半以上可发生血行转移到肺、骨、脑等远隔器官，也可在腹腔内播散。
第三节 妊娠滋养细胞疾病
妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）分为葡萄胎（完全性、部分性和侵袭性）、非肿瘤性病变（胎盘部位过度反应、胎盘部位结节和斑块）、肿瘤（绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤）和异常（非葡萄胎）绒毛病变，其共同特征为滋养层细胞异常增生。患者血清和尿液中人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）含量明显高于正常妊娠，可作为临床诊断、随访观察和评价疗效的辅助指标。
葡萄胎（hydatidiform mole）又称水泡状胎块
分为完全性、部分性和侵袭性葡萄胎。可发生于育龄期的任何年龄，以20 岁以下和40 岁以上女性多见，这可能与卵巢功能不足或衰退有关。本病发生有明显地域性差别，西欧和北美比较少见，发病率约0.8‰～1.5‰，而东南亚地区的发病率最高，约3.8‰～13.0‰。该病在我国亦比较常见，发病率为1/150 次妊娠。
病理变化
所有绒毛均呈葡萄状，称为完全性葡萄胎；部分绒毛呈葡萄状，仍保留部分正常绒毛，伴有或不伴有胎儿或其附属器官者，称为部分性葡萄胎。绝大多数葡萄胎发生于子宫内，个别病例也可发生在子宫外异位妊娠的所在部位。若葡萄胎侵犯子宫肌层和/ 或子宫血管，则称为侵袭性葡萄胎。
肉眼观，完全性和部分性葡萄胎病变局限于宫腔内，不侵入肌层。胎盘绒毛高度水肿，形成透明或半透明的薄壁水泡，内含清亮液体，有蒂相连，形似葡萄（图38）。侵袭性葡萄胎可见水泡状绒毛侵入子宫肌层，引起子宫肌层出血坏死，甚至向子宫外侵袭累及子宫阔韧带，或经血管栓塞至阴道、肺和脑等远隔器官。绒毛不会在栓塞部位继续生长并可自然消退，和转移有明显区别。
图38 葡萄胎
子宫体积增大，子宫腔内充满大小不等的透明水泡
镜下，葡萄胎有以下三个特点：①绒毛因间质高度疏松水肿、黏液变性而增大；②绒毛间质内血管消失，或见少量无功能的毛细血管，内无红细胞；③滋养层细胞有不同程度增生，增生的细胞包括合体滋养层细胞（syncytiotrophoblast cell）和细胞滋养层细胞（cytotrophoblast cell），两者以不同比例混合存在，并有轻度异型性。滋养层细胞增生为葡萄胎的最重要特征（图39）。免疫组织化学显示，在部分性葡萄胎中，细胞滋养层细胞和绒毛间质细胞中p57 核染色，而在完全性葡萄胎中无p57 核染色。
图39 完全性葡萄胎
胎盘绒毛显著肿大，间质水肿，血管消失，滋养层细胞明显增生
细胞滋养层细胞位于正常绒毛内层，呈立方或多边形，胞质淡染，核圆居中，染色质较稀疏。合体滋养层细胞位于正常绒毛的外层，细胞体积大而不规则，胞质嗜酸呈深红色，多核，核深染。正常绒毛在妊娠3 个月后，滋养层细胞仅剩合体滋养层细胞，而葡萄胎时这两种细胞皆持续存在，并活跃增生，失去正常排列，呈多层或成片聚集。
侵袭性葡萄胎（invasive mole）的滋养层细胞增生程度和异型性比良性葡萄胎显著。常见出血坏死，其中可查见水泡状绒毛或坏死的绒毛，有无绒毛结构是本病与绒毛膜癌的主要区别。
患者多在妊娠的第11～25 周出现症状，由于胎盘绒毛水肿，子宫体积明显增大，超出相应月份正常妊娠子宫体积。因胚胎早期死亡，虽然子宫体积超过正常5 个月妊娠，但听不到胎心，亦无胎动。
由于滋养层细胞增生，患者血和尿中hCG 明显增高，是协助诊断的重要指标。滋养层细胞侵袭血管能力很强，故子宫反复不规则流血，偶有葡萄状物流出。如疑为葡萄胎时，大多数患者可经超声检查确诊。
完全性或部分性葡萄胎经彻底清宫后，绝大多数能痊愈。约有10%患者可转变为侵袭性葡萄胎，2～3% 完全性葡萄胎可发展为绒毛膜癌。因葡萄胎有恶变潜能，应彻底清宫，密切随访观察，定期监测血清hCG。
伴有部分性葡萄胎的胚胎通常在妊娠的第10 周死亡，在流产或刮宫的组织中可查见部分胚胎成分，其生物学行为亦和完全性葡萄胎有所不同，约0.5% 演化为绒毛膜癌。
大多数侵袭性葡萄胎对化疗敏感，预后良好。
绒毛膜癌（choriocarcinoma）简称绒癌
最常见的妊娠滋养细胞肿瘤。源自妊娠绒毛滋养层上皮，高度侵袭性恶性肿瘤，少数可发生于性腺或其他组织的多潜能细胞。绝大多数与妊娠有关，超过50% 继发于完全性葡萄胎，25% 继发于自然流产或人工流产，22.5% 发生于正常分娩后，2.5% 发生于异位妊娠等。好发于生育年龄，平均年龄为29～31 岁。发病危险因素包括既往完全性葡萄胎、种族和高龄产妇。大多数绒毛膜癌为父系XX 双倍体。
肉眼观，癌结节呈单个或多个，位于子宫的不同部位，大者可突入宫腔，常侵入深肌层，甚而穿透宫壁达浆膜外。由于明显出血坏死，癌结节质软，暗红或紫蓝色（图40）。
图14-12 子宫绒毛膜癌
癌组织位于子宫底部，呈暗紫红色，结节状，可见出血坏死
镜下，癌组织由细胞滋养层细胞和中间型滋养细胞组成，呈实性排列，周围为多核的合体滋养层细胞，细胞异型性明显，核分裂象易见，呈现出明显的浸润和破坏性特征。肿瘤自身无间质血管，依靠侵袭宿主血管获取营养，故癌组织和周围正常组织有明显出血坏死，有时癌细胞大多坏死，仅在边缘部查见少数残存的癌细胞（图41）。
图41 绒毛膜癌
由细胞滋养层和合体滋养层两种瘤细胞组成，细胞异型性明显，肿瘤内无间质和血管
癌细胞不形成绒毛和水泡状结构，这一点和侵袭性葡萄胎明显不同。人绒毛膜促性腺激素（hCG）、3β 羟基类固醇脱氢酶1（HSD3B1）、人胎盘催乳素（hPL）和锌指转录因子4（SALL4）在肿瘤合体滋养层细胞和中间型滋养细胞中的弥漫性强表达有助于诊断。Ki-67 增殖指数＞90%。
除子宫外，和葡萄胎一样，异位妊娠的相应部位也可发生绒毛膜癌。
临床主要表现为葡萄胎流产和妊娠数月甚至数年后，阴道出现持续不规则流血，子宫增大，血或尿中hCG 显著升高。血行转移是绒毛膜癌的显著特点，出现在不同部位的转移灶可引起相应症状。如有肺转移，可出现咯血；脑转移可出现头痛、呕吐、瘫痪及昏迷；肾转移可出现血尿等症状。绒毛膜癌化疗效果极好，治愈率接近100%。当出现无法控制的出血和化疗耐药时，需要进行手术。
胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）
源于着床部位的中间型滋养细胞，罕见的恶性肿瘤，占所有滋养细胞肿瘤的0.25～5.00%。核型多为双倍体，46XX，2/3 见于足月妊娠，好发于20～63 岁。
肉眼观，肿瘤位于胎盘种植部位，呈边界清晰的结节状，最大可达10cm。切面呈实性肉质样，灰褐色至浅黄色。肿瘤可侵入子宫肌层，与周围组织界限不清，肌层的浸润程度不一，约50% 可见深肌层浸润。近一半肿瘤出现局灶性出血和坏死。10% 肿瘤可穿透子宫全层，并可能发生穿孔。
镜下，肿瘤成片聚集，主要由胎盘中间型滋养细胞组成，常见分散的多核细胞。瘤细胞通常浸润到肌层。瘤细胞胞质丰富，嗜双色性，偶尔也呈嗜酸或透明。细胞核呈多形性，异型性明显，常见大的、卷曲的深染胞核。大多数肿瘤核分裂象少见，核分裂象约1～2 个/mm2。常出现肿瘤细胞取代血管壁的特征性血管浸润。肿瘤细胞弥漫性表达hPL 和黑色素瘤细胞黏附分子（MCAM），散在细胞hCG 阳性，SALL4 阴性。Ki-67 增殖指数为5%～10%。
该肿瘤经单纯子宫切除术后，大多数可以治愈。然而，大约25%～30% 的患者可复发或转移，其中约一半可死于肿瘤。当肿瘤体积较大，出现深肌层浸润、坏死和核分裂象＞2.5 个/mm2 时提示预后不良。
上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）
绒毛膜中间型滋养细胞恶性肿瘤。在妊娠滋养细胞肿瘤中最罕见，占妊娠滋养细胞肿瘤的0.8%～2.3%。发病年龄15～66 岁，绝经后妇女亦可发生。
肉眼观，表现为侵袭性、多发性结节或囊性出血性肿块，切面为白色至棕色，有不同程度的出血和坏死。近50% 的肿瘤发生在子宫颈或子宫下部。
镜下，中等大小的滋养细胞呈界限分明的结节状增生。肿瘤细胞的排列从巢状或索状到大片状。瘤细胞相对均匀，胞质嗜酸性，呈清晰的细颗粒状，胞膜清楚；胞核圆，核仁小而明显，一般存在中度核异型性。核分裂变化很大，有些缺乏核分裂活性。常见广泛性或地图状坏死。肿瘤巢中或瘤细胞之间出现特征性的嗜酸性透明样物质。肿瘤细胞弥漫性表达p63，罕见MCAM 和hPL 散在表达，Ki-67 增殖指数＞10%，不表达SALL4。
最常见的症状是阴道出血。既往妊娠包括足月妊娠67%，自然流产16%，葡萄胎16%，潜伏期1～18 年。80% 的患者可检测到血清hCG 轻度至中度升高。25～30% 的患者可发生转移。
第四节 卵巢肿瘤
卵巢原发肿瘤种类繁多，结构复杂，依照其组织发生主要分三大类：
①上皮性肿瘤：包括浆液性肿瘤、黏液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤、透明细胞肿瘤、移行细胞肿瘤、浆黏液性肿瘤和未分化癌；
②生殖细胞肿瘤：包括畸胎瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、卵黄囊瘤及绒毛膜癌；
③性索间质肿瘤：包括粒层细胞瘤、卵泡膜细胞瘤和支持- 间质细胞瘤。
卵巢上皮性肿瘤
最常见的卵巢肿瘤，占所有卵巢肿瘤的60%～70%，可分为良性、恶性和交界性（borderline）。卵巢交界性肿瘤的特征为上皮性肿瘤细胞呈轻至中度异型性，在卵巢表面和/ 或在实质内生长，无毁损性间质浸润，不典型增生的范围≥10%，属低度恶性潜能的肿瘤。大多数卵巢上皮性肿瘤来自输卵管或卵巢皮质的上皮囊肿。许多过去认为是覆盖在卵巢表面的上皮引起的肿瘤，现在认为是输卵管的末端上皮引起的。上皮形成的皮质包涵囊肿可能源于不断更新的卵巢表面上皮或输卵管上皮。囊肿可以化生或肿瘤转化形成不同的上皮肿瘤。
依据上皮的类型，分为浆液性、黏液性和子宫内膜样等。
浆液性肿瘤
浆液性囊性肿瘤是卵巢上皮性肿瘤中最常见的类型，其中约60% 是良性，交界性占15%，而恶性占25%。良性和交界性肿瘤多发于30～40 岁的女性，而恶性患者则年龄偏大。
浆液性癌又分为低级别和高级别两种类型。前者来源于良性或交界性肿瘤，并逐步进展成为浸润性癌。低级别浆液性癌具有高频的KARS 或BRAF 突变。此型肿瘤发生率较低，发展较慢，预后较好。而高级别浆液性癌则起源于输卵管末端上皮，95% 以上存在TP53 突变。其他经常突变的基因包括NF1、RB、BRCA1 和BRCA2。此型肿瘤发生率较高，发展迅速，预后较差。
肉眼观，典型的浆液性囊腺瘤由单个或多个纤维分隔的囊腔组成，囊内含有清亮液体，偶混有黏液。良性囊腺瘤的大小差别很大，囊壁内外表面光滑，一般无囊壁的上皮性增厚和乳头状突起。交界性浆液性肿瘤一般大于5cm，可见囊内外有较多的乳头（图42），大量实性组织和乳头在肿瘤中出现时应疑为癌。如肿瘤体积大，出现大面积坏死和卵巢外广泛累及，则要怀疑高级别浆液性癌。双侧同时发生浆液性肿瘤多见，约15% 的良性浆液性囊腺瘤和34% 的交界性浆液性肿瘤为双侧性，而低级别和高级别浆液性癌通常为双侧性。
图42 卵巢交界性浆液性肿瘤
肿瘤囊壁部分区域增生，呈乳头状向囊内突起。
镜下，良性瘤囊腔由单层立方或矮柱状上皮衬覆，具有纤毛，与输卵管上皮相似，虽有乳头状结构形成，但一般乳头较宽，细胞形态较一致，无异型性（图43）。
图43 卵巢浆液性囊腺瘤
肿瘤呈乳头状生长，表面被覆单层立方上皮，形态一致，无异型性
交界瘤典型的特征是见逐级分支的乳头形成，细胞有异型性，核分裂象增加；乳头轴心有不同数量的间质，上皮细胞层次增加，可见簇状和游离细胞。浆液性癌最主要的特征是有明显的癌细胞破坏性间质浸润；其乳头分支多而复杂，呈树枝状分布，常可见砂粒体（psammoma bodies）（图44）。
图44 卵巢低级别浆液性癌
瘤细胞层次增多，异型性明显，向卵巢间质浸润，并可见砂粒体
低级别浆液性癌呈小巢状、腺状、乳头状或微乳头状，其瘤细胞大小相对一致，异型性小；核呈轻度至中度异型性，核大小差异小于3 倍；核分裂象少，常（1～2）个/mm2，缺少异常核分裂象，坏死罕见。常见良性与交界性浆液性肿瘤的区域。而高级别浆液性癌的典型表现为实性、乳头状、迷路状、腺状或筛网状结构，其瘤细胞显著异型，大小形状不一，核大且异型性明显，核大小差异大于3 倍；核分裂活跃，核分裂象常大于5 个/mm2，伴异常核分裂象；常见坏死和奇异的瘤巨细胞。
黏液性肿瘤（mucinous tumors）
具有胃肠道或中肾旁管黏液上皮的肿瘤，较浆液性肿瘤少见，占所有卵巢肿瘤的25%。其中80% 是良性，交界性和恶性各占10%。发病年龄与浆液性肿瘤相同。
肉眼观，肿瘤表面光滑，由多个大小不一的囊腔组成，腔内充满富于糖蛋白的黏稠液体，较少形成乳头。绝大多数为单侧发生，双侧发生较少见（图45），6% 的交界性黏液性肿瘤为双侧性。肿瘤大小不等，直径平均10cm。如肿瘤查见较多乳头和实性区域，或有出血、坏死及包膜浸润，则有可能为恶性。
图45 卵巢黏液性囊腺瘤
肿瘤表面光滑，包膜完整，由多个大小不一的囊腔组成，其中某些腔内充满富于糖蛋白的黏稠液体
镜下，良性黏液性囊腺瘤的囊腔被覆单层高柱状上皮，核在基底部，核的上部充满黏液，无纤毛，和胃肠上皮及中肾旁管上皮相似（图46）。交界性黏液性肿瘤镜下特征和交界性浆液性肿瘤相似。
图46 卵巢黏液性囊腺瘤
肿瘤囊腔被覆单层高柱状上皮，核位于基底部，胞质内充满黏液（200 倍）
黏液性癌上皮细胞明显异型，形成复杂的腺体和乳头结构，可有出芽、搭桥及实性巢状区，如能确认有间质明显破坏性浸润，则可诊断为癌。
黏液性癌的预后取决于临床分期，一般好于浆液性癌。
卵巢性索间质肿瘤（sex cord-stromal tumors）
起源于原始性腺中的性索和间质组织，分别在男性和女性衍化成各自不同类型的细胞，并形成一定的组织结构。女性的性索间质细胞称作粒层细胞（granulose cell）和卵泡膜细胞（theca cell），男性则为支持细胞（Sertoli cell）和间质细胞（Leydig cell）。它们可各自形成女性的粒层细胞瘤和卵泡膜细胞瘤，或男性的支持细胞瘤和间质细胞瘤。亦可混合构成粒层细胞- 卵泡膜细胞瘤或支持- 间质细胞瘤。由于性索间质可向多方向分化，卵巢和睾丸均可查见所有这些细胞类型来源的肿瘤。卵泡膜细胞和间质细胞可分别产生雌激素和雄激素，患者常有内分泌功能改变。
粒层细胞瘤（granulosa cell tumor）
粒层细胞瘤是由向卵泡粒层细胞分化的细胞构成的肿瘤，是伴有雌激素分泌的功能性肿瘤。分为成年型和幼年型粒层细胞瘤。成年型粒层细胞瘤占卵巢粒层细胞肿瘤的95%，任何年龄可发生，但最常见于围绝经期妇女，进展缓慢，晚期复发或转移，属低度恶性肿瘤，几乎都含FOXL2 基因点突变。幼年型通常发生于30 岁前，占卵巢粒层细胞肿瘤的5%，预后好，临床经过一般呈良性，仅有5% 为恶性，无FOXL2 基因点突变。
粒层细胞瘤和其他卵巢肿瘤一样，体积较大，呈囊实性。肿瘤的部分区域呈黄色，为含脂质的黄素化的颗粒细胞，间质呈白色，常伴发出血。绝大多数为单侧肿瘤。镜下，成年型瘤细胞大小较一致，体积较小，椭圆形或多角形，细胞质少，细胞核通常可查见核沟，呈咖啡豆样外观。瘤细胞排列成弥漫型、岛屿型或梁索型，分化较好的瘤细胞常围绕一腔隙，排列成卵泡样的结构，中央为粉染的蛋白液体或退化的细胞核，称为Call-Exner 小体。幼年型瘤细胞细胞核为呈圆形的泡状核，通常缺乏核沟。
卵泡膜细胞瘤（thecoma）
良性功能性肿瘤，因为肿瘤细胞可产生雌激素，绝大多数患者有雌激素产生增多的体征，患者常表现为月经不调和乳腺增大，多发生于绝经后的妇女。
卵泡膜细胞瘤呈实体状，由于细胞含有脂质，切面色黄。
镜下，瘤细胞由成束的短梭形细胞组成，核卵圆形，胞质由于含脂质而呈空泡状。玻璃样变的胶原纤维可将瘤细胞分割成巢状。瘤细胞黄素化时，与黄体细胞相像，称为黄素化的卵泡膜细胞瘤。
支持-间质细胞瘤（Sertoli-Leydig cell tumor）
主要发生在睾丸，较少发生于卵巢，任何年龄均可发病。
但发生于卵巢者，则多发于年轻育龄期妇女。该瘤可分泌少量雄激素，若大量分泌可表现为男性化。
肿瘤单侧发生，呈实体结节分叶状，色黄或棕黄。镜下，由支持细胞和间质细胞按不同比例混合而成，依其分化程度分为高分化、中分化和低分化支持- 间质细胞瘤。高分化的肿瘤手术切除可治愈，低分化的肿瘤可复发或转移。
卵巢生殖细胞肿瘤
来源于生殖细胞的肿瘤约占所有卵巢肿瘤的¼。儿童和青春期的卵巢肿瘤的60% 为生殖细胞肿瘤，绝经期后则很少见。原始生殖细胞具有向不同方向分化的潜能，由原始性生殖细胞组成的肿瘤称作无性细胞瘤；原始生殖细胞向胚胎的体细胞分化称为畸胎瘤；向胚外组织分化，瘤细胞和胎盘的间充质细胞或它的前身相似，称作卵黄囊瘤；向覆盖在胎盘绒毛表面的细胞分化，则称为绒毛膜癌。
畸胎瘤
来源于生殖细胞的肿瘤，具有向体细胞分化的潜能，大多数肿瘤含有两个或三个胚层组织成分。占所有卵巢肿瘤的15%～20%，好发于20～30 岁女性。
成熟性畸胎瘤（mature teratoma）又称成熟性囊性畸胎瘤
最常见的生殖细胞肿瘤。
肉眼观，肿瘤呈囊性，充满皮脂样物，囊壁上可见头节，表面附有毛发，可见牙齿。镜下，肿瘤由两个或三个胚层的各种成熟组织构成。常见皮肤、毛囊、汗腺、脂肪、肌肉、骨、软骨、呼吸道上皮、消化道上皮、甲状腺和脑组织等（图47）。以表皮和附件组成的单胚层畸胎瘤称为皮样囊肿（dermoid cyst）；以甲状腺组织为主的单胚层畸胎瘤则称为卵巢甲状腺肿（struma ovarii）。
图47 卵巢成熟性畸胎瘤
可见鳞状上皮、皮脂腺及汗腺组织（100 倍）
1% 可发生恶性变，多发生在老年女性，组织学特点与发生在机体其他部位的癌相似。3/4 为鳞状细胞癌，其他包括类癌、基底细胞癌、甲状腺癌和腺癌等。
未成熟性畸胎瘤
卵巢未成熟性畸胎瘤（immature teratoma）和成熟囊性畸胎瘤的主要不同是前者在肿瘤组织中查见未成熟组织。未成熟性畸胎瘤占20 岁以下女性所有恶性肿瘤的20%，平均发病年龄为18 岁，随年龄的增大，发病率逐渐降低。
肉眼观，未成熟性畸胎瘤呈实体分叶状，可含有许多小的囊腔。实体区域常可查见未成熟的骨或软骨组织。镜下，在与成熟畸胎瘤相似的组织结构背景上，可见未成熟神经组织组成的原始神经管和菊形团，偶见神经母细胞瘤的成分。此外，常见未成熟的骨或软骨组织。
预后和肿瘤大小及有无转移有关。5 年生存率大于90%。对于Ⅰ期肿瘤，5 年生存率接近100%。
无性细胞瘤（dysgerminoma）
卵巢无性细胞瘤是由无特异性分化的原始生殖细胞组成的恶性肿瘤，同一肿瘤发生在睾丸则称为精原细胞瘤（seminoma）。大多数患者的年龄为10～30 岁。无性细胞瘤是最常见的恶性生殖细胞肿瘤，占所有卵巢恶性肿瘤的1%。精原细胞瘤亦是睾丸最常见的肿瘤。
肉眼观，肿瘤一般体积较大，质实，表面结节状，切面质软、鱼肉样。镜下，细胞体积大而一致，细胞膜清晰，胞质空亮，充满糖原，细胞核居中，有1～2 个明显的核仁，核分裂象多见。瘤细胞排列成巢状或条索状。瘤细胞巢周围的纤维间隔中常有淋巴细胞浸润。约15% 的无性细胞瘤含有和胎盘合体细胞相似的合体细胞滋养层成分。肿瘤细胞OCT4 或SALL4、CD117 和/ 或唾液酸糖蛋白（D2-40）阳性可有助于诊断的确立。
无性细胞瘤对放疗和化疗敏感，10 年生存率高达90% 以上，约10% 的复发率，分期是主要的预后因素。
胚胎性癌（embryonal carcinoma）
胚胎性癌是一种原始的恶性生殖细胞肿瘤，可向体细胞或外胚层分化。
多发生于儿童和年轻妇女，很少发生在老年人，比无性细胞瘤更具有浸润性，是高度恶性的肿瘤。常表现为腹部肿块和腹痛。内分泌改变很常见，如儿童可发生假性青春期性早熟和月经异常。血清hCG 和/ 或AFP 常常升高。
肉眼观，肿瘤多为单侧，结节状，肿瘤体积较大，平均直径16cm，切面囊实性，以实性为主，呈多彩状，常继发出血及坏死。
镜下，肿瘤细胞排列成巢状、实性片状、腺泡状或乳头状。肿瘤细胞形态呈多角形，含有丰富的嗜双色或透明的细胞质，显著异型；细胞核大小形态不一，核仁明显，核分裂象活跃，常见合体滋养层细胞。若伴有畸胎瘤、绒毛膜癌和卵黄囊瘤成分，应视为混合性肿瘤。肿瘤细胞OCT4 和CD30 或SOX2 阳性有助诊断。
卵黄囊瘤（yolk sac tumor）又称内胚窦瘤（endodermal sinus tumor）
组织形态和小鼠胎盘的结构很相似，多发生在30 岁以下妇女，是婴幼儿生殖细胞肿瘤中最常见的类型，生物学行为呈高度恶性。大多数患者血清AFP 水平较高。单侧发生，体积一般较大，平均直径15cm，结节分叶状，边界不清。切面灰黄色，呈实体状，局部可见囊腔形成，可有局部出血坏死。
镜下见多种组织形态：①疏网状结构：是最常见的形态，相互交通的间隙形成微囊和乳头，内衬立方或扁平上皮，背景呈黏液状；②S-D（Schiller-Duval）小体：由含有肾小球样结构的微囊构成，中央有一纤维血管轴心；③多泡性卵黄囊结构：形成与胚胎时期卵黄囊相似、大小不等的囊腔，内衬扁平上皮、立方上皮或柱状上皮，囊之间为致密的结缔组织；④细胞外嗜酸性小体：也是常见的特征性结构。免疫组织化学显示肿瘤细胞磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3）或AFP 阳性。
预后和肿瘤分期有关。5 年生存率，Ⅰ～Ⅱ期大于95%，Ⅲ期为70%，Ⅳ期为50%。合并卵巢癌或子宫内膜癌者预后较差。
第五节 前列腺疾病
前列腺增生症（benign prostatic hyperplasia）又称结节状前列腺增生（nodular prostatic hyperplasia）或前列腺肥大（hypertrophy）
以前列腺上皮和间质增生为特征，前列腺增生发生和雄激素有关。此外，年龄相关的雌激素水平升高可通过增加实质细胞双氢睾酮受体的表达，增加双氢睾酮促进前列腺增生的效应。
前列腺增生症是50 岁以上男性的常见疾病，发病率随年龄的增加而递增。
肉眼观，呈结节状增大，重者可达300g。颜色和质地与增生的成分有关，以腺体增生为主的呈淡黄色，质地较软，切面可见大小不一的蜂窝状腔隙，挤压可见奶白色前列腺液体流出；而以纤维平滑肌增生为主者，色灰白，质地较韧，和周围正常前列腺组织界限不清（图48）。
图48 前列腺增生
前列腺明显增大，切面呈结节状，部分区域可见扩张成小囊的腔隙。
镜下，前列腺增生的成分主要由纤维、平滑肌和腺体组成，三种成分所占比例因人而异。增生的腺体和腺泡相互聚集或在增生的间质中散在随机排列，腺体的上皮由两层细胞构成，内层细胞呈柱状，外层细胞呈立方或扁平形，周围有完整的基膜包绕。腔内常含有淀粉小体。
增生多发生在前列腺的中央区和移行区，尿道前列腺部受压而产生尿道梗阻的症状和体征，患者可有排尿困难，尿流变细，滴尿、尿频和夜尿增多。时间久者，继而产生尿潴留和膀胱扩张。尿潴留可进一步诱发尿路感染或肾盂积水，严重者最后可致肾衰竭。一般认为，前列腺增生极少发生恶变。
前列腺癌（prostatic cancer）
源自前列腺上皮的恶性肿瘤，多发在50 岁以后，发病率随年龄增加逐步提高。其发病率和死亡率在欧美国家仅次于肺癌，居所有癌肿的第二位。亚洲地区的发病率则较低，但近年来呈逐渐上升趋势。去势手术（切除睾丸）或服用雌激素可抑制肿瘤生长，说明雄激素和前列腺癌的发生相关。和正常前列腺一样，前列腺癌上皮细胞也具有雄激素受体，激素和受体结合可促进肿瘤生长。
肉眼观，前列腺癌最常位于前列腺的外周区（79～91%），其次是移行区，而中央区最少，呈灰白或棕褐色结节状，质韧硬，和周围前列腺组织界限不清。
镜下，前列腺癌的诊断通常是通过前列腺穿刺活检的组织病理学检查来确定的。主要诊断依据包括肿瘤的浸润性生长、基底细胞缺失和核非典型性。浸润性生长通常是小的非典型腺体，分散在更大和更复杂的良性腺体之间。当活检组织中出现密集的腺体，应怀疑恶性肿瘤。少见侵袭表现为单细胞、索状排列的细胞、融合腺和筛状腺，此为高级别前列腺癌的特征。癌细胞常见明显的大核仁，具有诊断价值。基底细胞标志物，如高分子量细胞角蛋白（34βE12、CK5）或p63 的免疫组织化学染色可证实基底细胞的缺失。
前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）是最常用的前列腺特异性标志物，可用于确定癌症是否起源于前列腺。然而，NKX3-1 对前列腺腺癌具有更好的敏感性和特异性。
前列腺癌具有高度异质性，大部分肿瘤为惰性，仅少数为高度侵袭性。目前WHO/ 国际泌尿外科病理学会（ISUP）评价其恶性程度采用Gleason 评分分级分组系统。该系统依据Gleason 总评分和疾病的危险度不同将前列腺癌分为5 组，分别为分级分组1 组（Gleason 评分≤6 分）、2 组（Gleason 评分3+4=7 分）、3 组（Gleason 评分4+3=7 分）、4 组（Gleason 评分8 分）和5 组（Gleason 评分9 分和10 分）。
一般认为，Gleason 评分是前列腺癌复发、转移和死亡的独立预测因素。
早期前列腺癌一般无症状，常在前列腺增生的切除标本中，或在死后解剖中偶然发现。因为大多数前列腺癌呈结节状位于被膜下，直肠指检可直接扪及。正常前列腺组织可分泌PSA，但PSA 明显增高时，应高度疑为癌，亦对鉴别原发于前列腺的肿瘤和转移癌有帮助。必要时，可行前列腺组织穿刺，由组织病理检查确诊。
第六节 睾丸和阴茎肿瘤
睾丸肿瘤
除卵巢囊腺瘤极少发生在睾丸以外，和卵巢性索间质肿瘤及生殖细胞肿瘤相同类型的肿瘤均可发生在睾丸，发生在睾丸或卵巢的同一类型的肿瘤的肉眼观、组织学改变和生物学行为无明显区别。
阴茎肿瘤
阴茎鳞状细胞癌是起源于阴茎鳞状上皮的恶性肿瘤，多发于40～70 岁的男性。发病与HPV 有一定关系，包皮环切可保持生殖器局部的卫生，减少含有HPV 和其他致癌物质的包皮垢，降低HPV的感染概率，有效地防止阴茎癌的发生。
阴茎鳞状细胞癌通常发生在阴茎头或包皮内接近冠状沟的区域。
肉眼观呈乳头型或扁平型：乳头型似尖锐湿疣，或呈菜花样外观；扁平型局部黏膜表面灰白，增厚，表面可见裂隙，逐渐可出现溃疡。
镜下为分化程度不一的鳞状细胞癌，一般分化较好，有明显的角化。
疣状癌（verrucous carcinoma）为发生在男性或女性的外阴黏膜的高分化鳞癌，低度恶性。肿瘤向外向内呈乳头状生长，仅在局部呈舌状向下推进性浸润，极少发生转移。因大体观和镜下形态均和尖锐湿疣相似，外观似疣状而得名。
阴茎鳞状细胞癌进展缓慢，可局部转移，除非有溃疡形成或感染，一般无痛感，常可伴有出血。早期肿瘤可转移至腹股沟和髂淋巴结，除非到晚期，否则广泛播散极其少见。5 年生存率可达70%。
第七节 乳腺疾病
乳腺解剖结构和各部位主要病变如图49所示。
图49 乳腺解剖结构和各部位主要病变
乳腺增生性病变
乳腺导管增生
普通型导管增生（usual ductal hyperplasia，UDH）
在导管内增生性病变中最为常见，是以增生细胞呈流水样分布为特征的良性导管增生，UDH 的患者长期随访结果显示，其发生浸润癌的风险为普通人群的1.5～2.0 倍。
非典型导管增生（atypical ductal hyperplasia，ADH）
介于良、恶性之间的一种病变，属于导管内病变，以分布均匀、单一形态的上皮细胞增生为特征（图50），有进展为浸润乳腺癌的中度危险性，演变为浸润性癌的风险约为普通人群的5 倍。
图50 乳腺导管增生
A. 普通型导管增生：以细胞呈流水样分布为特征；B. 非典型导管增生：以分布均匀、单一形态的上皮细胞增生为特征。
病变范围相当小，被累及的导管范围合计小于2mm，一般临床体格检查不能触及肿块。乳腺X 线照射检查中，多发性微小钙化是ADH 的最常见表现。
硬化性腺病（sclerosing adenosis）
一组增生性乳腺病变，其特征为乳腺小腺管增生伴随间质增生，小叶腺泡受压而扭曲变形。影像学检查易和癌混淆。
肉眼观，灰白、质硬，与周围乳腺界限不清。
镜下，每一终末导管的腺泡数目增加，小叶轮廓尚存。病灶部位纤维组织呈不等程度的增生，腺泡受压而扭曲。在偶然情况下，腺泡明显受挤压，管腔消失，成为细胞条索，组织图像和浸润性癌相似。腺泡外层的肌上皮细胞明显可见，这是区别于浸润性癌的主要特征。
乳腺纤维腺瘤（fibroadenoma）
乳腺最常见的良性肿瘤，可发生于青春期后的任何年龄，多在20～35 岁。通常单个发生，可为多个。
肉眼观，圆形或卵圆形结节状，与周围组织界限清楚，切面灰白色、质韧、略呈分叶状，可见裂隙状区域，常有黏液样外观。
镜下，肿瘤主要由增生的纤维间质和腺体组成。腺体圆形或卵圆形，或被周围的纤维结缔组织挤压呈裂隙状（图51）。
图51 乳腺纤维腺瘤
由增生的腺体和间质组成
乳腺癌（breast cancer）
来自乳腺终末导管小叶单位的上皮性恶性肿瘤（图52）。发病率在过去50 年中呈缓慢上升趋势，已跃居女性恶性肿瘤第一位。乳腺癌常发于40～60 岁的妇女，小于35 岁的女性较少发病。男性乳腺癌罕见，约占全部乳腺癌的1%。癌肿半数以上发生于乳腺外上象限，其次为乳腺中央区和其他象限。
图52 乳腺癌发生途径
第一条途径：最常见的途径，导致管腔型乳腺癌。基因改变包括染色体1q 扩增、16q 缺失和PIK3CA（编码PI3K 的基因）突变，这是胚系BRCA2 突变个体中最常见的癌症类型。
第二条途径：不太常见的是由于基因扩增而过度表达HER2 的乳腺癌。ER 表达可能是阳性也可能是阴性，并且通常与胚系TP53 突变相关。
第三条途径：ER 和HER2 阴性（三阴性乳腺癌），是最不常见但最具分子特征的乳腺癌类型，具有BRCA1 失活和TP53 功能缺失，并且在基因组上不稳定。大多数三阴性乳腺癌据基因表达谱分类为基底样型乳腺癌。
雌激素长期作用、家族遗传倾向、环境因素及长时间大剂量接触放射线和乳腺癌发病有关。5～10% 的乳腺癌患者有家族遗传倾向，肿瘤抑制基因BRCA1 点突变或缺失和具有遗传倾向的乳腺癌发病相关。预计约20% 的遗传性乳腺癌患者中可查见突变的BRCA1 基因（约占所有乳腺癌的3%）。
乳腺癌组织形态十分复杂，类型较多，大致上分为非浸润性癌和浸润性癌两大类。
非浸润性癌（noninvasive carcinoma） 分为导管原位癌和小叶原位癌，二者均来自终末导管-小叶单位上皮细胞，局限于基底膜以内，未向间质或淋巴管、血管浸润。具有发展为浸润癌的趋势。
导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）：导管明显扩张，癌细胞局限于扩张的导管内，导管基膜完整。由于乳腺放射影像学检查和普查，检出率明显提高，已由过去占所有乳腺癌的5% 升至15～30%。
导管原位癌为非浸润性癌，是局限于乳腺导管内的原位癌。钼靶X 线检查上多表现为簇状微小钙化灶。以核分级为基础，兼顾坏死、核分裂象，将导管原位癌分为3 级，即低级别、中级别和高级别。低级别导管原位癌，由小的、单形性细胞组成，细胞形态、大小一致，核仁不明显，核分裂象少见，一般病变范围需达到2mm。高级别导管原位癌往往由较大的多形性细胞构成，核仁明显、核分裂象常见，管腔内常出现大量坏死碎屑，大体上切面可见扩张的导管内含灰黄色软膏样坏死物质，挤压时可由导管内溢出，状如皮肤粉刺，故称为粉刺癌（comedocarcinoma）（ 图 54）。中级别导管原位癌结构表现多样，细胞异型性介于高级别和低级别导管原位癌之间。当导管内癌细胞沿导管下行累及乳头乳晕皮肤时，临床表现为乳头乳晕皮肤瘙痒、糜烂、破溃等湿疹样改变，故又称为佩吉特病（Paget disease），即湿疹样癌。经活检证实的低级别导管原位癌如不经任何治疗，20 年后，其中30% 可发展为浸润癌，说明并不是所有的导管原位癌都转变为浸润癌。如转变为浸润癌，通常需历经几年或十余年。转变为浸润癌的概率与组织类型有关，高级别导管原位癌远远高于低级别导管原位癌。
图54 高级别导管原位癌
导管内癌细胞排列紧密，大小不一，胞质丰富、嗜酸，中央有大片坏死
小叶原位癌（lobular carcinoma in situ，LCIS）：膨胀的乳腺小叶末梢导管和腺泡内充满呈实体排列的肿瘤细胞，小叶结构尚存；细胞体积较导管原位癌的细胞小，大小形状较为一致，细胞黏附性低、排列松散，核圆形或卵圆形，核分裂象罕见。
约30% 的小叶原位癌累及双侧乳腺，常为多中心性，因肿块小，临床上一般扪不到明显肿块，不易和乳腺小叶增生区别。小叶原位癌发展为浸润性癌的风险相对较小，具有癌变间时间长、双侧乳房发病、多个象限发病的特点。终身发生癌变的概率为5%～32%，平均癌变率为8%。
浸润性癌（invasive carcinoma）
浸润性癌，非特殊型（invasive carcinoma，NOS）：既往称为浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma），由导管原位癌发展而来。癌细胞突破导管基膜向间质浸润，是最常见的乳腺癌类型，约占乳腺癌的70%。
肉眼观，肿瘤呈灰白色，质硬，切面有沙砾感，无包膜，与周围组织分界不清，活动度差。常可见癌组织呈树根状侵入邻近组织内，大者可深达筋膜。如癌肿侵及乳头又伴有大量纤维组织增生时，癌周增生的纤维组织收缩，可导致乳头下陷。如癌组织阻塞真皮内淋巴管，可致皮肤水肿，而毛囊汗腺处皮肤相对下陷，呈橘皮样外观。侵及悬韧带并导致收缩时，可在皮肤表面形成“酒窝征”。若癌组织穿破皮肤，可形成溃疡。
镜下，组织学形态多种多样，癌细胞排列成巢状、团索状，或伴有少量腺样结构。癌细胞大小形态各异，多形性常较明显，核分裂象多见，常见局部肿瘤细胞坏死。肿瘤间质有致密的纤维组织增生，癌细胞在纤维间质内浸润生长（图55），二者比例各不相同。
图55 乳腺非特殊型浸润性癌
癌组织呈条索或岛屿状分布，在间质内浸润性生长
浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma）：由小叶原位癌穿透基膜向间质浸润所致，占乳腺癌的5%～10%。癌细胞呈单行串珠状或细条索状浸润于纤维间质之间，或环形排列在正常导管周围。癌细胞小，大小一致，核分裂象少见，细胞形态和小叶原位癌的瘤细胞相似（图56）。
图56 乳腺浸润性小叶癌
癌细胞呈列兵样排列，浸润于纤维间质中，部分围绕乳腺小导管环形排列
大约20% 的浸润性小叶癌累及双侧乳腺，在同一乳腺中呈弥漫性、多灶性分布，因此不容易被临床和影像学检查发现。肉眼观，切面呈橡皮样，色灰白、柔韧，与周围组织无明确界限。浸润性小叶癌的扩散和转移亦有其特殊性，常转移至脑脊液、浆膜表面、卵巢、子宫和骨髓。
特殊类型浸润性癌：乳腺特殊类型浸润性癌的预后有较大差异。患者预后较好的类型包括髓样癌、小管癌、黏液癌、分泌性癌、实性乳头状癌等。患者预后较差的类型包括浸润性微乳头状癌、高级别化生性癌、炎性乳癌、富于脂质性癌等。
乳腺癌的分子分型
在正常乳腺上皮细胞的胞核内均含有雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）。乳腺癌患者激素受体阳性者，尤其是两种受体均阳性者，可应用内分泌治疗。其次，ER 和PR 还与乳腺癌的预后有关，阳性者转移率低，无瘤存活时间长。乳腺癌患者预后还和原癌基因HER2 的表达密切相关。
目前，根据ER、PR 和HER2 蛋白表达提出了乳腺癌分子分型，分为管腔A 型（luminal A 型）、管腔B 型（luminal B 型）、HER2 过表达型和三阴性乳腺癌（基底样型）（ 表4）。管腔 A 型乳腺癌 ER、PR 阳性，HER2 阴性；管腔B 型乳腺癌ER、PR 阳性，HER2 阳性。HER2 过表达型乳腺癌ER、PR 阴性，而HER2 呈过表达状态。三阴性乳腺癌ER、PR 和HER2 三者均阴性，同时CK5/6 阳性或EGFR 阳性。
管腔型乳腺癌细胞分化较好，对激素治疗敏感，预后较好；HER2 过表达型乳腺癌，一般分化较差，对激素治疗不敏感，但对HER2 分子靶向治疗反应好；三阴性乳腺癌分化差、增殖活性高、转移早、预后不良，仅有15%～20% 的患者对化疗敏感。乳腺癌分子分型对于指导临床治疗与判断预后具有重要意义。
表4 乳腺癌的分子亚型及其标志
男性乳腺发育（gynecomastia）
由乳腺腺体和间质的共同增生引起的乳腺肥大，功能性睾丸肿瘤和肝硬化所致的雌激素过多，或外源性雌激素药物均有可能导致男性乳腺发育。
男性乳腺发育可单侧或双侧发生。在乳晕下可查见结节性增大，大者像女性青春期乳腺。镜下，导管上皮呈乳头状增生，细胞形态规则，呈柱状或立方状，很少有小叶形成。必须和少见的男性乳腺癌鉴别。