在日常生活中，微塑料已经无处不在，每天洗脸、涂防晒、抹精华的你，是否想过：那些肉眼看不见的塑料微粒，可能正悄悄钻进你的皮肤？你可能不知道，微塑料不仅会通过空气和食物进入人体，还能穿透皮肤屏障，引发一系列潜在的健康问题。最近，科学家们通过皮肤类器官模型，深入研究了微塑料对皮肤的毒性影响，揭示了微塑料如何在皮肤中引发氧化应激和细胞损伤。这项研究不仅让我们对微塑料的危害有了更清晰的认识，还为未来的皮肤保护策略提供了新的方向。
微塑料（MPs）因其难以降解和广泛存在而引发全球关注。它们可通过吸入、摄入和皮肤接触进入人体，对健康产生负面影响。皮肤虽能阻挡MPs，但其仍可能穿透皮肤，导致皮肤健康问题。传统评估MPs毒性的方法依赖动物模型和二维细胞培养，但这些方法存在局限性。鉴于MPs在个人护理产品中的普遍存在及其潜在危害，开发新的实验方法变得尤为重要。皮肤类器官模型作为一种三维培养系统，能够更接近人体生理条件，本研究利用其评估MPs对皮肤的毒性影响及药物评估潜力。
1. 不同的器官层密度影响细胞活力和增殖
研究采用微流控珠喷生物打印技术制备E18孕鼠胚胎表皮和真皮细胞（DC），通过低、中、高密度（LDB、MDB、HDB）细胞浓度实验，发现低密度组细胞分散但有聚集，细胞活力随时间增加；高密度组细胞聚集、活力下降，细胞周期基因P16和P21上调；中密度组细胞分散均匀、活力和增殖能力最强，Ki67基因表达上调，表明其最适合类器官培养（图1）。
图1
2. Epi-Dc有机球分化为天然皮肤样形态
研究聚焦于皮肤类器官的形态学特征和分化特性，特别是真皮和表皮分层。短期培养（3天）促进细胞自聚集、增殖和表皮细胞迁移，细胞团边界不均匀；长期培养（10天）则使细胞圈直径变小、边界更均匀，细胞团增加且基质碎片分散。免疫荧光分析显示，细胞团内表面vimentin增加，K5和K14集中在边界，K10在最外层，层粘连蛋白表达上调，表明表皮基底层、角质层和基膜的发育。胶原蛋白和静脉蛋白核的增加表明真皮干细胞的形成。qRT-PCR分析显示，Wnt信号通路相关基因Versican和LEF-1在第5天显著上调，暗示毛囊干细胞的增殖和命运决定。基质相关基因MMP3和MMP9持续强表达，而IV型胶原蛋白低表达，表明细胞通过MMP蛋白降解Matrigel，影响细胞类器官的形状和稳定性（图2）。
图2
3. MPs在原代小鼠dc和hMSCs中的共定位表明MP -细胞圈摄取因子
用原代小鼠DC初步评价二维MP摄取模式。在二维条件下，100 nm MP的细胞内化率为57.67%，而500 nm MP的共定位率为17.99%，表明较小的MP内部化比率较高。UVA照射显著提高了MP的摄取率，100 nm和500 nm MP处理的DC摄取率分别增至70.45%和56.21%。此外，较小MP（100 nm）暴露的细胞中超氧化物歧化酶（SOD）基因表达水平升高1.8倍，暗示尺寸依赖的氧化应激增加。这表明UVA照射下，较小MP不仅增加细胞摄取效率，还可能诱导更高水平的氧化应激。
4. 大小特异性MP摄取揭示了Epi-Dc有机球的氧化应激模式
研究发现，100 nm和500 nm的MP与Epi-Dc类器官共培养12小时后，100 nm MP能穿透表皮层并向中心迁移，而500 nm MP则很少被摄取。免疫荧光分析显示，较小的MP（100 nm）诱导更高的氧化应激，表现为更高的活性氧（ROS）水平和氧化应激相关基因（p53和Bax）的表达，而超氧化物歧化酶（SOD）表达在100 nm组中仅略低（图3）。
图3
5. UVA依赖性MP摄取诱导Epi-Dc有机球氧化应激
研究发现，500 nm MP暴露后，UVA处理显著增加了Epi-Dc有机球的MP摄取，且这种增加与氧化应激相关。UVA照射改变细胞膜流动性与通透性，阻碍营养吸收，抑制信号通路，增强MP与生物屏障的相互作用。UVA处理的MP摄取组表现出更高的ROS水平，氧化应激相关基因（p53、Bax、cat和SOD）表达显著上调，表明UVA诱导的MP摄取加剧了氧化应激，导致细胞损伤和凋亡。尽管SOD蛋白定量未显示UVA处理与MP摄取间的显著差异，但UVA处理仍是SOD蛋白翻译的主要因素（图4）。
图4
6. 维生素C和药物暴露在Epi-Dc器官球显示其适合评估治疗效果
研究评估了维生素C（VC）对微粒（MP）毒性的缓解效果，发现VC处理显著降低了100 nm和500 nm MP诱导的ROS表达，减少了细胞凋亡，并限制了MP的吸收和渗透深度。此外，通过不同浓度药物（米诺地尔、地塞米松等）处理Epi-Dc有机球，发现药物暴露时间与细胞活力呈剂量依赖性，米诺地尔在5 μM时细胞活力损失超50%，地塞米松则完全抑制细胞活力。这些结果表明Epi-Dc有机球模型适用于评估药物诱导的皮肤细胞毒性及优化药物剂量（图5、6）。
图5
图6
研究团队用“珠喷打印”技术把胚胎小鼠的表皮和真皮细胞做成三维皮肤球体，发现100纳米的微塑料比500纳米的更容易穿透表皮并深入球体内部，引发更强的氧化应激；若再用紫外线照射，穿透率和细胞损伤会成倍放大，而维生素C等抗氧化剂能有效“灭火”。这套类器官模型在48小时内就能评估常见护肤药的毒性——例如米诺地尔在低于市售浓度时就让细胞“吃不消”。尽管目前仍用小鼠细胞且缺少血管毛囊，未来换成人源细胞、更复杂基质后，它有望成为化妆品安全和药物剂量筛查的“口袋实验室”，提前揪出微塑料与紫外线联手的隐形炸弹。
参考文献
Hu Y, Nicolas GM, Cai Y, Dai X, Ma S. Epidermal and dermal cell-composed organospheres to assess microplastic-induced skin toxicity. Biomaterials. 2026 Jan;324:123513. doi: 10.1016/j.biomaterials.2025.123513. Epub 2025 Jun 17. PMID: 40582217.