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2025年6月30日，四川农业大学动物营养所卓勇教授，吴德教授，李明洲教授以及南昌大学罗婷教授在Cell Reports发表：Maternal obesity impairs fetal brown adipogenesis by attenuating fetal FGF21 signaling，揭示了母体肥胖通过减弱胎儿FGF21信号传导，损害胎儿棕色脂肪生成。

在哺乳动物中，母体肥胖通常会损害胎儿棕色脂肪组织（BAT）的形成增加其成年后患代谢性疾病的风险。然而，这一现象背后的机制尚不明确。作者通过单细胞核转录组分析发现，来自肥胖母体的胎儿肩胛间棕色脂肪组织（iBAT）中细胞异质性发生了动态变化导致其后代的产热能力受损。肥胖母体表现出升高的循环成纤维细胞生长因子21（FGF21）水平，而由于胎盘转运减少，其胎儿体内的循环FGF21水平却较低。母体来源的FGF21在妊娠晚期显著升高是胎儿FGF21的主要来源，在调控胎儿棕色脂肪生成过程中发挥了关键作用，并可能预防后代出现代谢功能障碍。此外，由于母体肥胖导致的胎儿宫内iBAT发育受损，可以通过出生后补充FGF21得到缓解。本研究表明，FGF21信号通路是应对母体肥胖引起的胎儿BAT发育障碍的一个有前景的干预靶点。

图一 母体肥胖损害胎儿棕色脂肪组织的生成及出生后的产热功能

棕色脂肪细胞前体对于出生前后BAT的生成至关重要。为了研究母体肥胖对后代BAT发育的影响，作者从妊娠第18.5天的胎儿肩胛间棕色脂肪组织中分离了基质血管成分（SVFs）并使用PDGFRα⁺标记对棕色前体细胞进行了分选，这些胎儿分别来自对照组（母体喂食正常饲料）和肥胖组（母体喂食高脂饲料）。观察到肥胖母体所生胎儿的棕色前体细胞数量减少，并且这些细胞的分化效率也降低，表明其肩胛间棕色脂肪组织的生成受到损害。通过单细胞核转录组分析，作者比较了肥胖与对照母体所生胎儿肩胛间棕色脂肪组织中的细胞群体变化。共检测了超过12万个细胞核，结果显示存在11种主要细胞类型，其中棕色脂肪细胞最为丰富。在对照组中棕色脂肪细胞表现出更强的分化潜力，而在肥胖组中这种潜力下降，说明肥胖胎儿的分化能力受损。这种分化障碍会对棕色脂肪细胞的产热功能产生负面影响。还发现Ucp1是促进棕色脂肪细胞产热的关键基因在肥胖组中显著下调。这些结果表明，母体肥胖会阻碍后代棕色脂肪细胞的分化，可能削弱其产热能力。接下来研究了宫内肩胛间棕色脂肪组织发育不良是否会导致肥胖母体后代出生后的产热功能缺陷。来自肥胖母体的新生鼠（出生后3.5天）体温较低，表明其肩胛间棕色脂肪组织的产热能力下降。通常情况下，产热能力下降会伴随腹股沟白色脂肪组织质量的增加。断奶时，无论是雄性还是雌性后代，肥胖母体所生仔鼠的腹股沟白色脂肪质量均高于对照组。此外，在两种性别中，对照组后代的肩胛间棕色脂肪组织显示出更强的产热活性，表现为产热相关标志物在mRNA和蛋白水平上都更高。综上所述，母体肥胖会导致胎儿肩胛间棕色脂肪组织生成缺陷，这可能是导致后代出生后产热功能障碍的重要原因。

图二 妊娠期间母体FGF21的缺失导致成年后棕色脂肪组织产热功能的损害

为了研究FGF21缺乏所导致的胎儿肩胛间iBAT脂肪生成障碍的影响，作者将断奶后的母代野生型（mWT）和母代FGF21敲除（mFGF21KO）幼鼠置于高脂饮食环境下饲养12周。观察到在雄性和雌性mFGF21KO后代中，其食物摄入量减少（消化效率相当），低于mWT后代。尽管如此，两组动物的体重和血清FGF21水平都显著升高，这表明mFGF21KO后代的能量消耗能力受到抑制。与此一致的是，mFGF21KO幼鼠表现出腹腔白色脂肪组织增大、肝脏脂质积累增加以及脂肪细胞体积增大的现象，这些变化在雄性和雌性中均存在。此外，与mWT后代相比，mFGF21KO后代的葡萄糖耐受能力和胰岛素敏感性下降，这种代谢异常可能源于能量消耗的减少，进而导致mFGF21KO后代的代谢稳态失衡。鉴于iBAT在体温调节中的关键作用，作者进一步评估了来自mFGF21KO和mWT母鼠后代的产热能力。虽然在热中性环境（30℃）下，mFGF21KO和mWT后代的反应相似（此时棕色脂肪活性通常较低），但在寒冷应激（4℃）条件下，mFGF21KO后代表现出体温调节能力受损。具体表现为无论雄性还是雌性，其直肠温度和肩胛间温度下降更为明显，说明mFGF21KO后代的iBAT发育及其可塑性受到损害。此外，在寒冷刺激下，与mWT母鼠所生后代相比，mFGF21KO母鼠所生的雄性和雌性后代iBAT中产热相关基因（如Ucp1和Pgc1α）的表达显著降低。

这些结果表明，由于母体FGF21在宫内时期的缺乏，导致iBAT脂肪生成和产热功能受损，从而对成年期的代谢稳态产生不利影响。在脂肪组织中KLB的缺失再现了因母体FGF21缺失而导致的iBAT脂肪生成障碍。KLB作为FGF21的主要共受体，调控棕色脂肪组织对FGF21的响应。为了探讨妊娠期间母体FGF21水平升高是否直接影响胎儿iBAT的发育，作者使用了同窝出生的Klb^fl/fl（野生型）和Klb^Adipoq小鼠（在棕色脂肪和白色脂肪中条件性敲除Klb基因）进行实验。发现在妊娠第18.5天，无论是雌性还是雄性Klb^Adipoq小鼠，其iBAT中的棕色前体细胞密度均较Klb^fl/fl小鼠降低。因此，Klb^Adipoq小鼠在室温（22℃）和出生后第18天冷暴露（4℃）下的肩胛间温度均较低，表明其产热能力下降。此外，在Klb^Adipoq小鼠的iBAT中，两个关键产热标志物（Ucp1和Prdm16）的表达也低于Klb^fl/fl小鼠。这种产热能力的下降还表现在iBAT中UCP1和PRDM16蛋白水平的降低，以及线粒体密度相对减少。总之，妊娠期间母体FGF21的缺乏会损害胎儿iBAT的脂肪生成，进而导致出生后产热功能障碍。

图三 FGF21 的补充可逆转肥胖母体后代新生仔鼠在棕色脂肪组织发育中的缺陷

在啮齿类动物中，尽管棕色脂肪细胞的发育和成熟主要发生在产前阶段，但在出生后仍存在一个短暂的、具有可塑性的关键发育窗口。来自MC组和MO组母鼠的幼崽血清FGF21水平在出生后迅速升高，初始差异逐渐减小，并在出生后第5天各组之间浓度趋于一致。为了评估治疗性给予FGF21是否可以逆转母体肥胖引起的BAT发育缺陷，作者在出生后第3天开始对幼崽进行四次rmFGF21注射，并在最后一次注射后2小时处死动物。FGF21处理提高了两种性别幼崽的体温。与MC组同窝幼崽相比，MO组幼崽的棕色前体细胞密度显著减少，而FGF21注射可逆转这一效应。此外，iBAT中包括UCP1和PRDM16在内的产热标志蛋白水平在MC组幼崽中高于MO组，而FGF21处理进一步提高了这些标志物的水平。然而，也发现在MC组中接受PBS或FGF21处理的小鼠之间，棕色前体细胞数量、UCP1和PRDM16的蛋白水平以及iBAT中的线粒体数量均无明显差异。此外，与MO组同窝幼崽相比，接受FGF21处理的幼崽BAT中线粒体密度更高，表明哺乳期阶段注射FGF21可以缓解由母体肥胖引起的BAT产热功能缺陷。作者进一步通过iBAT的整体RNA测序来探究FGF21补充所影响的分子机制和生物学通路。主成分分析显示，MC组和MO组幼崽的iBAT在转录组上存在明显差异，而接受FGF21处理的幼崽其转录组特征更接近于MC组。与MO组中接受PBS处理的幼崽相比，接受FGF21处理的幼崽在iBAT中有1336个基因上调，766个基因下调。接受FGF21处理的MO组幼崽iBAT在转录组上更接近MC组而非MO组。此外，与MO组中接受PBS处理的幼崽相比，FGF21处理上调了部分线粒体编码基因和线粒体定位的核编码基因。作者随后分析了线粒体转录组，重点关注两个能量生成的关键代谢通路：氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸β-氧化（FAO）。本研究中，与OXPHOS和FAO相关的基因在MC组和MO组幼崽之间表现出不同的表达模式。FGF21处理上调了对OXPHOS和FAO至关重要的关键蛋白编码基因，这与参与这些通路的线粒体定位核编码基因的表达增加有关。值得注意的是，与FAO和产热相关的通路在FGF21处理后得到增强，表明外源性FGF21补充可通过上调新生儿中与线粒体相关的基因，逆转母体肥胖引起的BAT产热缺陷。

综上所述，作者的研究为母体来源的FGF21在胎儿棕色脂肪生成中的作用提供了有价值的见解，突出了其在预防后代代谢功能障碍方面的重要性。此外，由于母体肥胖导致的胎儿体内BAT发育受损，可以通过出生后补充FGF21得到改善。这些发现强调了以FGF21信号通路为靶点作为预防母体肥胖所致后代代谢紊乱的治疗策略的潜力，其益处可能从童年延续至成年期。