微精选

药，怎么进入人体发挥作用？‍‍

• 静脉点滴：药物直接进入血液→全身→各器官组织（如点滴）
• 肌肉/皮下注射：药物先进入组织→再渗透至血液→全身循环（如臀部注射）
• 局部注射：直接作用于特定器官组织（如关节腔注射）

• 口服：通过胃肠道吸收→血液→全身（存在首过效应）
• 贴剂：经皮肤吸收→血液→全身（如尼古丁贴片）
• 喷剂：通过黏膜（鼻/口腔/肺）吸收→血液→全身（如哮喘吸入剂）
• 特殊设计：根据治疗目的调整剂型（如胃药需在消化道停留）

• 小分子药：易被肾脏过滤/肝脏代谢（如降脂药需长期服用）
• 蛋白药：氨基酸易水解，目前基本无法口服（仅1种口服蛋白药效果不佳）

• 蛋白/多肽、核酸类生物药：只能通过注射途径给药，难以采用非注射途径
• 核酸药/细胞治疗/外泌体等新型药物：递送系统尚不成熟

• 技术原理：将药物包裹在可降解微球中，通过控制微球降解速度实现药物缓释，例如从每日2针，改进为每周1针。
  
• 典型案例：艾塞那肽（降糖药）通过微球技术从每日注射改进为缓释剂型，血药浓度更平稳（避免峰值毒性）。
• 现存问题：微球粒径不均匀（几百微米到极小尺寸），导致缓释效果不平稳；长效性仍不足（理想状态应为半年一针）。

• EPR效应：利用肿瘤组织的高通透性和滞留效应，使纳米颗粒在病灶富集
• 制备原理：水油分层情况下，加入乳化剂再通过机械搅拌，通过物理或者化学方法，把液滴做成固体微球，为了让粒径均一，要做很多筛分程序。

• 优势：被动靶向，减少毒副作用，可加大剂量
• 案例：白蛋白包埋紫杉醇（Abraxane®），130nm，比传统剂型疗效提升30%
• 粒径设计：通常控制在100−200nm，以优化肿瘤蓄积效果
• 存在问题：粒径不均一，靶向性远不能满足需求

• 科学意义：引领生物医药变革性发展
• 制备原理：乙醇和水互溶、正负电荷组成一个纳米球，包裹成药，辅助递送

• 案例：新冠mRNA疫苗
• 存在问题：肝脏富集，副作用大（科学家希望疫苗去淋巴结，药物去癌症病灶）

• 核心原理：利用微孔膜将分散相压入连续相（类比吹肥皂泡机制）
• 参数控制：100-300μm粒径CV<5%（传统法CV>20%）

• 注射改良：例如，适配胰岛素针头（31G超细针头）
• 释放优化：例如，艾塞那肽微球实现月制剂（原需每日2针）

• 疏水药装载：共溶解法（药物与聚乳酸共溶→乳化→溶剂挥发）
• 亲水药装载：后装载法（先制中空微球→38-40℃熔融载药→自密封）

• mRNA载药：微流控即时复合（正负电荷结合）
• 蛋白药载药：需避免有机溶剂（采用温和相分离法）

局部麻醉药实现手术后只打1针

• 技术原理：通过将麻醉药包裹在缓释微球中，实现单次注射长效镇痛效果
• 传统方式痛点：
• 术后普通麻醉药半衰期仅6小时，需反复注射或使用止痛泵
• 术后止痛泵需持续使用3天，导致患者行动不便
• 创新突破：
• 国际首个缓释微球技术，已进入临床阶段
• 只需在伤口附近注射1次即可维持药效
• 合作企业：与人福医药（亚洲最大麻醉药生产商）合作产业化

精神类药物缓释制剂实现1针/1-2月

• 临床需求：
• 精神类患者服药依从性差（如否认患病、拒绝服药）
• 漏服可能导致病情复发，家属监督负担重
• 技术特点：
• 释放行为可控，显著减少突释现象
• 均一PLGA微球使血药浓度稳定维持在治疗水平
• 实验数据：
• 大鼠实验显示14天血药浓度稳定
• 人体已实现1针/2个月的效果

多肽类缓释微球实现1针/1月

• 改进前：司美格鲁肽（降糖/减肥药）原本至少需要1针/周；
• 改进后：微球化后实现1针/月，已申报临床；降糖效果与每日注射相当，并可减少肝脏脂肪。
• 这一研发成果，在国际首个均一微球制剂生产车间可以落地，采用机器学习逆向设计微球配方，并可根据不同药物特性定制释放曲线。

• 减毒疫苗：最早的天花疫苗，含活性但稀释的病原体基因。
  
• 灭活疫苗：基因失活更安全，如新冠初期广泛使用的灭活疫苗。
  
• 重组疫苗：仅含特定表面蛋白（如IBD），但需佐剂增强免疫应答。

佐剂的作用和局限

• 铝盐佐剂（氢氧化铝/磷酸铝）可提升抗体水平，我国新冠疫苗主要采用此类佐剂。

• 历史久远：使用近百年，技术滞后，限制疫苗整体水平。

• 效果有限：对重组疫苗抗体提升不足，缺乏细胞免疫和黏膜免疫应答。

• 国际对比：国外已采用新型佐剂推动重组疫苗研发，我国仍依赖传统铝盐佐剂。
  

佐剂是新型疫苗研发成败的关键

核心公式：疫苗 = 抗原 + 佐剂

国际科研机构及大型药企已提早布局，拥有完备的知识产权壁垒，从而推动了多种重组疫苗（带状疱疹、乙肝、新冠等）的研发成功。

• 美国国立健康研究院 ：免疫分子试剂 

• 美国Dynavax：CpG

• 瑞士Novartis（诺华）：MF59

• 美国Pfizer（辉瑞）：乳液佐剂

• 美国GSK：AS01, AS03, AS04

  

• 美国麻省理工学院：双佐剂

• 加拿大Arbutus ：LNP

马老师提出柔性仿生颗粒底盘的新策略

合成疫苗工程（仿生颗粒）

合成生物学思路：对疫苗组进行模块化拆分，按需进行工程化整合。

设计理念：

• 尺寸与结构模拟：模仿病原体（如病毒）的颗粒形态，增强免疫系统识别。

• 动态特性：通过柔性形变增大与免疫细胞接触面积，提升抗原递送效率。

• 表面流动性：抗原可动态分布，实现多点位相互作用（类似病毒侵染机制）。
  

技术优势：

• 材料安全：采用FDA批准材料构建，含图案化变形表面和柔性内核。

• 稳定性提升：通过缝隙限域环境保护抗原，同时激活酶体途径增强胞内免疫应答。

疫苗领域的新发展趋势

肿瘤治疗疫苗

疫苗不仅用于预防，现已发展出治疗功能，特别是针对肿瘤治疗。

• 疫苗治疗原理：通过激活免疫系统清除肿瘤细胞，或预防肿瘤术后复发

• 预防肿瘤复发：
  

  临床应用：肿瘤切除后注射疫苗可有效预防复发

  治疗策略：形成”手术切除+疫苗预防”的综合治疗方案

个体化肿瘤疫苗

• 发展方向：个体化治疗和精准治疗是未来肿瘤治疗的重要方向

• 定制特性：每个患者的疫苗都是单独制备的专属疫苗

个性化疫苗制备流程

• 基因测序分析