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目的  探讨中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）对急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者预后的交互作用。方法  纳入诊断为AMI的患者436例，通过临床或电话联系对患者随访48（45，53）个月。分别研究NLR和FBG对心脏死亡的影响，并计算它们对心脏死亡的加性和乘性交互作用。结果  随访期间，26例（6.0%）患者发生心脏死亡。NLR与FBG之间不存在乘性交互作用，但对心脏死亡有正加性交互作用。协同指数显示，同时暴露于这两种危险因素的心脏死亡风险是单独暴露于这两种危险因素的心脏死亡风险总和的5.894倍（P＜0.05）。归因比显示，77.9%的心脏死亡可归因于NLR和FBG的交互作用（P＜0.05），这意味着高NLR和高FBG同时存在时的影响大于它们单独存在时的影响。结论  高NLR和高FBG具有积极的协同作用，为AMI患者的预后识别提供了额外的信息。

中性粒细胞与淋巴细胞比值；空腹血糖；急性心肌梗死；交互作用

1.1  研究对象

      本研究是一项观察性队列研究。纳入标准：AMI包括非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和STEMI。AMI诊断标准：① 胸痛；② 新的ST段改变；③ 心肌坏死标志物水平升高至正常上限的2倍以上。排除标准：① 缺乏临床资料；② 血液病、癌症、严重肾脏或肝脏疾病、持续感染或全身性炎症、自身免疫性疾病；③ 缺少随访。共纳入2018年5月至2020年3月被诊断为AMI的患者483例，根据排除标准排除了47例，最终纳入436例患者。

      本研究符合《赫尔辛基宣言》，并经医院伦理委员会批准（批号：Quick-PJ 2023-07-57）。参与本研究的患者均已签署知情同意书。

1.2  资料收集

      所有研究对象均于住院后（禁食至少8 h）采血。血脂、估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、FBG由自动生化分析仪（日立7150，东京，日本）测量；采用辛普森法计算左心室射血分数（LVEF）；NLR=中性粒细胞/淋巴细胞；体重指数（BMI）=体重（kg）/身高（m²）。从电子病历管理系统中提取既往病史和实验室检查结果等信息。

1.3  临床终点事件

      医务人员通过临床或电话联系对患者进行随访。于2023年3月16日终止随访，随访48（45，53）个月。临床终点事件包括全因死亡和心脏死亡。全因死亡定义为可归因于心脏或非心脏原因的死亡。心脏死亡定义为因心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死（指由于心脏原因导致的突然死亡，通常无任何危及生命的前期表现，突然意识出现丧失，在急性症状出现1 h内死亡）或心脏手术导致的死亡。

1.4  统计学方法

      分别使用SPSS 26.0、R 4.3.1、GraphPad Prism 9.0.2进行统计分析和图表制作。将患者分为两组：STEMI组和NSTEMI组，比较其基线特征。连续变量以x±s或中位数（四分位数范围）表示，组间比较采用方差分析或Kruskal-Wallis H检验。分类变量以n(%)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

      采用多元回归分析确定NLR和FBG的决定因素。将NLR＞7.090 6作为增加组，反之为正常组；FBG＞6.11 mmol/L作为增加组，反之为正常组。将Kaplan-Meier曲线用于说明增加组和正常组之间的无事件生存。采用单因素Cox回归分析研究基于不同自变量的临床终点事件预测；自变量均纳入多变量Cox回归分析。

      考虑到采集的数据资料，如年龄、性别等其他所有自变量均可能与终点事件是否发生以及发生终点事件所经历的时间相关，因此本研究将所有自变量均纳入多元回归分析。

      相加交互作用：定量评价流行病学研究中暴露因素间及暴露因素与基因间相加交互作用，需要3项指标：交互对比度（interaction contrast ratio，ICR），又称交互作用超额相对危险度（relative excess risk due to interaction，RERI）、交互作用归因比（attributable proportion，AP）和协同指数（synergetic index，SI）。相乘交互作用：假设研究多风险因素中交互作用的两暴露因素为A、B，则OR₀₀表示AB均无暴露，即OR₀₀=1；OR₁₀表示A暴露、B无暴露；OR₀₁表示A无暴露、B暴露；OR₁₁表示A、B均暴露。相乘交互作用INTM=ORA×B=OR₁₁/(OR₁₀×OR₀₁)。为了评估NLR和FBG之间的交互作用，分别测量了交互作用的RERI、AP和SI。如果RERI>0，AP>0，SI>1，则表明它们为正交互作用（协同作用）；若RERI<0，AP<0，SI>1，则表示二者为负交互作用（拮抗作用）。

      本研究共纳入436例AMI患者，医务人员通过临床或电话联系对患者进行随访，共随访48（45，53）个月。随访期间26例（6.0%）患者发生心脏死亡。NLR与FBG之间不存在乘性交互作用；然而，观察到NLR和FBG对心脏死亡的正加性交互作用。SI显示，同时暴露于这两种危险因素的心脏死亡风险是单独暴露于这两种危险因素的心脏死亡风险总和的5.894倍（P＜0.05）。AP显示77.9%的心脏死亡可归因于NLR和FBG的交互作用（P＜0.05），这意味着高NLR和高FBG同时存在时的影响大于它们单独存在时的影响。

      慢性炎症导致内皮细胞损伤，内皮功能障碍使低密度脂蛋白胆固醇和炎症细胞进入内皮下区域，形成富含脂质的泡沫细胞和细胞外斑块。这些泡沫细胞和细胞外斑块被胶原纤维和血管内皮细胞形成的细胞外基质覆盖，构成典型的动脉粥样硬化斑块形态。促炎细胞和炎性因子降低斑块纤维帽强度，增加坏死脂质核，参与斑块破裂过程；同时，炎症反应的激活和代谢紊乱可引起斑块侵蚀，从而导致血栓形成，甚至造成AMI。目前治疗AMI的最佳方法是心肌再灌注治疗［包括溶栓治疗、PCI和冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）］，但缺血/再灌注治疗可能导致体内免疫反应的激活，特别是无菌性炎症反应，涉及免疫细胞通过固有免疫系统和适应性免疫系统聚集和激活，补体系统激活。炎症介导的微血管损伤和细胞损伤在缺血再灌注损伤中起重要作用。总之，炎症机制贯穿于冠状动脉粥样硬化病变的发生、发展和并发症形成过程。白细胞及其亚型已被用作预测心血管不良结局的炎症生物标志物，但高中性粒细胞计数和低淋巴细胞计数比总白细胞计数的预测能力更强。中性粒细胞一方面分泌大量炎症介质，调节炎症反应；另一方面，它们释放髓过氧化物酶和超氧阴离子自由基，使动脉粥样硬化斑块更加“脆弱”。淋巴细胞是免疫系统的调节途径，在急性冠脉综合征或其他急性疾病中，诱导凋亡的皮质类固醇水平升高引起的应激反应中，淋巴细胞计数低是一种常见现象。NLR是反映炎症严重程度的预后标志物，在预测动脉粥样硬化的进展、冠状动脉病变程度（以SYNTAX评分评估）、冠状动脉病变患者的预后，甚至是行PCI或CABG患者的长期预后方面都具有重要意义。在本研究中，NLR升高是AMI患者长期心脏死亡率的独立显著预测因子。

      糖代谢异常可引起大血管病变，冠状动脉是主要受累血管之一。高血糖对心血管系统的损害机制主要有以下几个方面：① 急性高血糖可引起心肌细胞凋亡，进而损害心功能；② 高血糖可引起内皮细胞黏附增加、血管通透性增加、炎症、血栓形成等，其损害程度与高血糖高峰成正比；③ 微血管基底膜增厚；④ 糖基化终产物聚集，发生组织缺氧。因此，即使在非糖尿病患者中，糖代谢异常也是冠状动脉疾病的独立危险因素。

      虽然许多研究表明FBG与冠心病的存在及其严重程度有关，但也有一些研究没有证实这种关联性。本研究发现FBG升高是预测AMI患者长期心脏死亡的独立危险因素。

      NLR和FBG升高都是AMI患者预后不良的危险因素，两者可以相互作用。大量研究支持炎症在与1型和2型糖尿病相关的动脉粥样硬化中的作用。健康受试者NLR升高可用来预测潜在的糖代谢受损，此外，NLR应作为2型糖尿病患者血糖控制水平的标志。慢性亚临床炎症可能与胰岛素抵抗有关，并先于临床显性糖尿病的发展。具体机制包括但不限于：① 炎症因子IL-6促进B淋巴细胞分化产生IgG，进而促进细胞毒性T淋巴细胞的活化，与其他细胞因子共同产生细胞毒性，导致胰岛β细胞凋亡，导致胰岛素分泌不足；② IL-6和瘦素具有相同的信号通路，它们必须经过STAT1和STAT3才能发挥作用。IL-6与瘦素竞争STAT结合位点，导致瘦素无法发挥作用。由于瘦素不能发挥抑制胰岛素分泌的作用，引起高胰岛素血症，导致胰岛素受体继发性下调。研究人员还发现，高葡萄糖水平上调toll样受体的表达和活性，进而通过产生活性氧/活性氮激活核因子-κB和有丝分裂原激活的蛋白激酶信号通路，导致巨噬细胞活化和炎症因子的释放。高水平的血清葡萄糖诱导巨噬细胞或单核细胞产生超氧阴离子，并释放炎症因子。

      炎症和葡萄糖代谢之间存在相互作用。研究表明，炎症和胰岛素抵抗是动脉粥样硬化发生的重要诱因。炎症介质可以削弱胰岛素信号传导并导致胰岛素抵抗，还可以通过诱导氧化应激来加重胰岛素抵抗。而胰岛素抵抗会促进M1巨噬细胞的积累，从而加剧炎症反应。炎症与胰岛素抵抗的关系是双向的，二者相互促进，最终共同导致粥样硬化的发生。在资源有限的情况下，相互作用分析有助于确定哪些患者将受益最大。

      然而，目前没有关于AMI患者中NLR和FBG之间的相加及相乘交互作用的研究。在本研究中，SI>1和一个不包括1在内的置信区间，表明二者存在交互作用和协同效应；AP证实77.9%的心脏死亡可归因于高NLR和高FBG的交互作用，提示可以通过改善NLR或FBG来显著改善双暴露患者的不良预后。本研究发现，NLR和FBG水平高的患者预后较差。这是一个重要的发现，因为累加性交互作用可能有助于确定哪些患者将从干预中获益最多，这将有助于准确管理剩余风险，从而改善AMI患者的预后。

      本研究也有一定的局限性。首先，这是一项单中心观察性研究，因此混杂因素很容易影响结果，有待今后开展前瞻性、多中心、大样本研究来验证这些发现。其次，为了避免错过跟进，我们尽量收集患者的联系方式，并建立了良好的关系。然而，本研究仍有11例患者缺少随访信息，不足患者总数的3%。这可能会在本研究中带来一定的偏倚。最后，本研究只报道了患者住院时的基线特征，缺乏出院后的长期随访观察。

      高NLR和高FBG的共存参与了心脏代谢改变的发生和发展，SI显示同时暴露于这两种危险因素的心脏死亡风险是单独暴露于这两种危险因素的心脏死亡风险总和的5.894倍（P＜0.05）。AP显示77.9%的心脏死亡可归因于NLR和FBG的交互作用（P＜0.05），这意味着高NLR和高FBG同时存在时的影响大于它们单独存在时的影响，表现出叠加的协同效应，这也为AMI患者的风险分层提供了额外的信息。