作者：杨柯，南京农业大学硕士在读，主要研究青枯菌-噬菌体共进化机制
周刊主要展示优秀周报，每周定期为您奉上学术盛宴！本期周刊为您介绍噬菌体作为微生物组健康标志的评价，原文于2025年10月发表在《The Lancet Microbe》上。
导读
寄生者是生态系统健康的基础，既能作为群落生产力的指示物种，也是多样性的驱动因素。在细菌群落中，噬菌体通过追踪和调节宿主的动态组成，扮演着类似的角色。本研究旨在利用已发表的研究成果，检验病毒组能否作为衡量微生物组健康的广泛性标志。通过对涵盖人类及多种动物宿主的74项研究进行系统分析，发现病毒组的α多样性（物种丰富度）在菌群失调时变化不一，并非稳定标志；相比之下，病毒组组成的改变（β多样性）则是一个更为一致的信号，高达69%的研究报告了其在失调状态下的显著变化。此外，近九成研究观察到特定病毒类群在失调中的富集。尤为重要的是，定量分析揭示，在健康状态下，细菌多样性能够较好地预测病毒多样性，而这种紧密的关联在菌群失调状态下被破坏。这表明，细菌与病毒多样性之间关系的瓦解，可能是一个非常有用的、普适性的失调标志，为未来利用病毒组诊断和理解微生物组紊乱开辟了新途径。
图1. 概述噬菌体作为微生物组失调的标志或驱动因素的概念框架
主要结果
本研究共对165篇全文进行了资格评估，其中91篇被排除。最终，有74项研究被纳入系统综述，30项研究被纳入荟萃分析（图2）。为确保分析的独立性，我们对74项研究进行了筛选，确保每项研究仅保留一个对比组。在这些纳入的研究中，高达82%（61项）以人类为研究对象，其余则聚焦于动物宿主，包括牛（1%）、猪（4%）、狗（1%）和小鼠（11%）。在人类研究中，93%针对成年人群体。这些研究涵盖了广泛的菌群失调类型，从癌症到HIV、COVID-19等病毒感染，以及酒精性肝炎、牙周病、脊髓损伤、肝硬化、肥胖、类风湿关节炎和炎症性肠病等多种疾病状态。在研究方法上，62%的研究采用靶向病毒颗粒的分离方法，而36%则采用全样本宏基因组学方法以同时捕获整合于细菌基因组中的病毒序列。此外，有35%的研究将其分析聚焦于噬菌体组，其余65%则针对整个病毒组进行描述。
图2 研究筛选流程
1.病毒组α多样性在菌群失调中无一致变化模式
在纳入分析的74项研究中，有69项（93%）探讨了菌群失调状态下病毒组α多样性的变化。然而，其变化方向并不一致：仅有26%的研究报告多样性下降，15%报告上升，而大多数研究（59%）则未发现显著差异。值得注意的是，病毒α多样性对失调的反应在人类与小鼠肠道中存在显著差异：约57%的小鼠研究发现α多样性在失调时增加，而在人类肠道研究中，仅有7%观察到类似趋势。对38个数据集的进一步量化分析（响应比率）也印证了这种不一致性：58%的数据集显示多样性降低，42%显示升高（图3）。然而，其中71%的数据集的置信区间与1（代表无变化）重叠，表明从整体上看，病毒组α多样性并未呈现出统一的、显著的变化模式，因此难以作为普适的菌群失调标志。同时，这种多样性的变化模式与失调是否由病原体引起，或所采用的宏基因组学方法无关。
图3 病毒组α多样性的变化
与α多样性结果的参差不齐形成鲜明对比，病毒组的β多样性（即群落组成）在菌群失调中表现出高度一致的变化。在68项相关研究中，近七成（47项，69%）均报告了病毒组β多样性发生显著改变。这一趋势不受病毒分离方法或分析类别的显著影响。值得注意的是，即使是在病毒组α多样性未发生显著改变的多数研究中（63%），其群落组成（β多样性）依然检测到了显著变化。这表明病毒物种构成的更迭，而不是单纯的物种数量增减，是标志微生物组状态失衡的一个更为敏感和稳定的指标。
在70项检验此现象的研究中，高达89%（62项）报告了在失调状态下有特定病毒分类单元显著增多。这一现象在不同技术方法（靶向病毒组学与全样本宏基因组学）和不同分析范围（噬菌体组与全病毒组）中均高度一致。而即使病毒群落的整体丰富度（α多样性）没有变化甚至下降，绝大多数研究（86%-94%）依然观察到了特定类群的富集，说明这是一个独立且敏感的失调指标。这种富集现象与失调是否由病原体引起或宿主年龄均无显著关联，表明其有作为跨条件标志物的潜力。
在同时分析细菌组的子集中，超过半数的研究（51%）报告了细菌α多样性在失调中的下降。这其中72%的研究并未伴随病毒α多样性的一致变化，再次凸显了二者反应的脱节。相比之下，细菌群落的组成（β多样性）发生改变时，病毒组的组成通常（71%的研究）也会发生协同变化，进一步证实了群落结构层面的联动性。
本研究的核心发现揭示了健康与菌群失调状态下一个根本性的差异：细菌群落与病毒群落α多样性之间的关联性发生了显著改变。对来自十项研究的12个配对数据集进行的定量分析表明，在健康群体中，细菌α多样性能够较好地预测病毒α多样性（平均决定系数 r² = 0.380）；然而，在菌群失调状态下，这种预测关系被极大地削弱了（平均 r² = 0.118），两者差异具有极高的统计学显著性（p = 4.9 × 10⁻¹⁰）。这一结果表明，细菌与病毒多样性之间协同关系的破裂，是菌群失调的一个突出特征。尽管在少数与饮食代谢相关的失调（尤其是青少年个体）中出现了例外，但“关联破裂”这一整体模式为在不同疾病系统中识别微生物组失衡提供了一个全新的、潜在的普适性标志。
图4 十项研究中12个数据集的病毒与细菌样本α多样性之间的决定系数（r²）
结论
本研究通过采用不受特定系统限制的整合分析策略，系统评估了噬菌体作为微生物组健康广谱标志物的潜力。尽管不同研究之间在方法上存在差异，但结果一致表明，病毒组的α多样性变化不一致，难以作为可靠的失调标志；病毒群落组成的改变（β多样性）则是一个更为稳定的特征，且特定病毒类群的富集是菌群失调中一个极为普遍的现象。本研究的核心发现是健康状态下存在的细菌与病毒α多样性之间的正相关关系，在失调状态下被显著削弱，这种“关联破裂”本身可能成为一个超越特定疾病的、有用的诊断工具。这些发现证实了经典生态学理论在微生物组领域的适用性，即寄生者（此处指噬菌体）既能反映也能影响生态系统功能。未来，随着数据集的扩充和高分辨率时间序列数据的收集，进一步验证和细化这些病毒组标志物，将有望实现在缺乏特定疾病指征的情况下，对微生物组紊乱进行早期检测和干预。